מאת ד”ר בן פודה שקד

ממחקר חדש שפורסם בגיליון יוני של ירחון European Journal of Human Genetics עולה כי שונות בגן ה-Siglec-8, המקודד לחלבון טרנסממברנלי אשר זוהה לאחרונה באאוזינופילים, בזופילים ותאי פיטום, קשורה בסוספטביליות להתפתחות אסתמה. לדברי החוקרים, ממצאיהם אלו מאשרים את הקשר לאסתמה בקרב קבוצות אתניות שונות, אולם אינם מעידים על מעורבות של Siglec-8 בדלקת אאוזינופילית של הושט (Eosinophilic Esophagitis, EE).

החוקרים מסבירים כי אאוזינופילים מהווים כ-1% מתאי הדם הלבנים בסירקולציה, אשר אחראיים על ההגנה מפני זיהומים טפיליים והינם מוגברים במחלות אלרגיות כולל אסתמה ו-EE. הם מוסיפים כי ההקשרות של Siglec-8 (Sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin-8) לליגאנד שלו מעוררת אפופטוזיס באאוזינופילים. לפיכך, נראה היה כי סביר ש-Siglec-8 משפיע על הסוספטביליות למחלות הקשורות באאוזינופילים.

לדברי החוקרים, התגובה האאוזינופילית לטפילים הלמינטיים הינה באופן טיפוסי רבה משמעותית לעומת זאת הנצפית באסתמה, גם כאשר המדובר בטפיל אשר נודד דרך הריאה. הם מדגישים כי אנשים החולים בזיהום זה אינם מפתחים אסתמה לצד מחלתם הזיהומית, וכי למעשה מחקרים מראים כי באוכלוסיות בהן הזיהום הטפילי הינו אנדמי, שיעורי האסתמה דווקא נמוכים מאוד ואף אפסיים.

במחקר הנוכחי ביקשו החוקרים לבחון פולימורפיזמים של נוקלאוטיד בודד (Single Nucleotide Polymorphisms, SNP’s) בגן המקודד ל-Siglec-8, תחילה בקרב נבדקים ממוצא אפרו-אמריקאי (464 נבדקים עם אסתמה, 471 נבדקים כקבוצת ביקורת), ולאחר מכן בקרב ברזילאים (244 נבדקים הסובלים מצפצופים ו-550 כקבוצת ביקורת) ויפניים (468 נבדקים עם אסתמה ו-457 כקבוצת ביקורת).

החוקרים שיערו כי הווריאנטים של חלבון Siglec-8 עשויים להיות קשורים באסתמה, ואולי גם ב-EE. שונות מבנית עשויה לפגוע בהיקשרות של החלבון והליגאנד שלו, כשחוסר יכולתם להיקשר תפחית את האפופטוזיס של אאוזינופילים ואולי תביא לעלייה בתגובה הדלקתית האאוזינופילית.

החוקרים מציינים כי אנשים החולים באסתמה מראים לעיתים מספר כמעט כפול של אאוזינופילים בהשוואה לאנשים בריאים, כך שמעניין היה לו היה מתגלה כי תת-קבוצה מחולים אלו מראים פגיעה ביכולתם לתווך את האאוזינופיליה בעקבות מוטציה ב-Siglec-8. במסגרת מחקרם זה, ניתחו את הגנוטיפים במטרה לזהות 14 פולימורפיזמים (SNP’s) בנבדקים האפרו-אמריקאיים. רמות ה-Immunoglobulin E (IgE) הכוללות בסרום נבדקו אף הם, שהרי מחקרים קודמים הראו כי עומדות בקורלציה עם חומרת האסתמה.

לדברי החוקרים, אסתמה ומחלות אלרגיות הינן שכיחות ומשפיעות בצורה לא פרופורציונלית על מיעוטים גזעיים ואתניים. לפיכך, יש לטענתם היגיון לכל הפחות לכלול, אם לא להתמקד באוכלוסיות המושפעות על ידי המחלה במידה הרבה ביותר, במחקרים אשר נועדים לזהות מוטציות הגורמות למחלות אלרגיות.

מבין 14 ה-SNPs שנבדקו בגן Siglec-8 בקרב האוכלוסיה האפרו-אמריקאית, מציינים החוקרים כי רק rs36498 היה קשור בצורה מובהקת בסיכון להתפתחות אסתמה (p=8.8×10-5; OR, 0.69; 95% CI = 0.57-0.83) לכיוון סיכון מופחת (OR<1). הם מוסיפים כי SNP שני (rs10409962) הראה נטייה לעבר קשר משמעותי באפרואמריקאים (p=0.07), וכי גם פולימורפיזם זה היה קשור בסיכון מופחת (OR, 0.82; 95% CI = 0.65-1.02).

לאור הממצאים הללו, ביקשו החוקרים לחזור ולאשרם בקרב אוכלוסיות ברזילאיות ויפניות. הם מצאו כי rs10409962 היה קשור משמעותית עם סיכון מופחת להתפתחות אסתמה בנבדקים ממוצא יפני (p = 0.032; OR, 0.73; 95% CI = 0.54-0.98) בעוד ש-rs36498 לא הראה קשר שכזה. באוכלוסיה הברזילאית, נצפה קשר משמעותי עם rs36498 (p=0.013) וקשר גבולי עם rs10409962 (p=0.085).

בקרב הנבדקים האפרו-אמריקאיים, רמות ה-IgE הכוללות בסרום היו קשורות משמעותית עם ה-SNP rs6509541 בגן ה-Siglec-8 (p=0.016). קשר דומה נצפה בקרב הנבדקים הברזילאים (p=0.02), אולם אף אחד מ-SNP’s אלו לא היה קשור עם רמות ה-IgE בעוקבה היפנית. על אף הקשר הלוגי בין מחלות אאוזינופיליות ובין Siglec-8, לא נמצא במחקר זה קשר בין ה-SNP’s שנבדקו ובין דלקת אאוזינופילית של הושט (EE).

החוקרים מסבירים כי עלה בידם לזהות מספר ווריאנטים גנטיים הקשורים באסתמה וב-IgE, וטוענים כי מחקרם זה הינו הראשון אשר מספק ראיות שניתן להמשיך לחקרן במטרה לזהות את הווריאנטים האמיתיים שהינם בעלי תפקוד ביולוגי הקשורים בהתפתחות של אסתמה ומחלות נוספות.

בנוסף, מציינים החוקרים כי זיהו מספר קשרים שונים בקרב אוכלוסיות שונות של נבדקים, כאשר אלו שנמצאו עד כה ככל הנראה אינן כוללות את הווריאנט הגנטי הגורם למחלה אולם עומדות עמו בקורלציה טובה. לדבריהם, יש צורך בהמשך המחקר בתחום במטרה לזהות את הקשר המשותף לחולים מאוכלוסיות שונות.

מומחה בתחום האימונולוגיה אשר נתבקש להגיב על פרסום הדברים מסכם כי מניפולציה של Siglec-8 עשויה לאור תוצאות המחקר הנוכחי לסייע לחולי אסתמה. לדבריו, האסטרטגיה הספציפית לפיה ניתן יהיה להסביר כיצד ניתן לעשות מניפולציה של גן ה-Siglec-8 ושל החלבון אליו מקודד ותוצאותיה הקליניות מצריכים את המשך המחקר בתחום. כך למשל, מציע המומחה כי יתכן ויהיה צורך לעשות מניפולציה של מולקולות או גנים בקבוצות אתניות שונות, אולם יתכן וחולים מכל רקע אתני שהוא יוכלו להרוויח מטיפול מכוון מטרה הממוקד בחלבון Siglec-8 בצורה ישירה,כמו באמצעות שימוש בנוגדן Anti-Siglec-8.

Eur J Hum Genet. 2010;18:713-719

לידיעה במדסקייפ