Imiquimod הוא תכשיר אימונו-מודולטורי שאושר לשימוש על-ידי ה-FDA ב-1997 לטיפול ביבלות גניטליות ופרי-אנאליות.

הוא שייך לקבוצה של תכשירים המשנים את תגובת מערכת החיסון (immune response modifiers), אלו מולקולות קטנות הגורמות באופן ישיר להפעלת מערכת החיסון המולדת (innate immune system) על-ידי שחרור ציטוקינים (cytokine) וביטוי מולקולות קו-סטימולטוריות (costimulatory), המלווים בהפעלה של תאי T.

מחקרים שבחנו את השימוש ב- imiquimodכטיפול במגוון מחלות שפירות, טרום-ממאירות וממאירות הראו תוצאות מבטיחות. המאפיינים האנטי-ויראליים ואנטי-גידוליים של התרופה נובעים מיכולתה להשרות ייצור מגוון ציטוקינים, אשר מגבירים את פעילות שתי הזרועות של מערכת החיסון הזרוע המולדת והזרוע הנרכשת.

למרות שמנגנון הפעולה המדויק אינו ברור, מחקרים שנעשו לאחרונה הצליחו לזהות מספר ציטוקינים ורצפטורים המעורבים ככל הנראה בפעילות התרופה. כמו כן, אופן השימוש ופרופיל הבטיחות של imiquimod כטיפול, ויתכן שאף כחיסון, נבחנו במספר מחקרים. מטרת סקירה זו להציג את החידושים בפיתוח וביישום של הטיפול ב-imiquimod.

קשה לטפל בזיהומים ויראליים. נגיף ה-HPV (Human papillomavirus) הוא חמקמק במיוחד; הוא חודר לקרטינוציטים בזאליים (basal keratinocytes) ונשאר יחסית רדום, כך שאינו גורם לתגובה חיסונית. HPV מזהם קרטינוציטים, אך אינו גורם לתאי לנגרהנס (Langerhans) להציג אנטיגנים ויראליים. בנוסף לכך, HPV אינו יוצר תגובה משמעותית של מערכת החיסון המולדת או דלקת שעשויה להפעיל את תאי לנגרהנס.

קיימת השערה שמטופלים עם HPV חסרים אוכלוסיה של תאי T שמתפקדים כתאי זיכרון כנגד HPV, או תאי T ספציפיים ל-HPV. כמו כן יתכן שתאי T ספציפיים ל-HPV אינם מסוגלים לנדוד לאתרים המזוהמים על-ידי HPV, או שלימפוציטים ספציפיים ל-HPV אינם מסוגלים ליצור את הציטוקינים החיוניים לתגובה או לגייס תאים אפקטורים.

משום שיש צורך בתגובה חיסונית חזקה על מנת ליצור תגובה יעילה כנגד נגיף ה-HPV, רבים מהטיפולים המוצעים כיום אינם יעילים. Imiquimod נבדל בכך שאין לו מאפיינים אנטי-ויראליים ישירים, אלא הוא משרה תגובה חיסונית וייצור ציטוקינים והפרשתם.

מנגנון הפעולה המדויק של imiquimod עדיין לא מובן במלואו, אך ברור שהוא משפיע על שתי הזרורעות העיקריות של מערכת החיסון, הזרוע המולדת והזרוע הנרכשת. הפעלה זו מתרחשת דרך Toll-like receptors (TLR), בעיקר 7TLR-.

מערכת החיסון המולדת תלויה ביכולתם של תאים בולעניים (phagocytic cells) לזהות פתוגנים דרך קיבוע המשלים או על-ידי קישור לקולטנים המזהים מולקולות ספציפיות וגורמים להפעלת מערכת החיסון, כולל תאי natural killer (NK) המסוגלים לסלק את הפתוגנים.

במודלים בחיות, imiquimod עורר את מערכת החיסון המולדת על-ידי הגברת הפעילות של תאי NK, שיפעל מקרופגים להפריש ציטוקינים ו- nitric oxide, והשרה פרוליפרציה ודיפרנסיאציה של לימפוציטים מסוג B. השפעתו של Imiquimod על תגובת מערכת החיסון הודגמה הן in vivo והן in vitro.

Imiquimod מעורר את תגובת מערכת החיסון המולדת דרך השראה, ייצור ושחרור ציטוקינים, כולל אינטרפרון-אלפא (IFN-alpha), אינטרלוקין-6 (IL-6) ו- tumour necrosis factor (TNF)-alpha. מחקרים קליניים של מטופלים עם HPV שטופלו ב- Imiquimod הדגימו עלייה בייצור ה- mRNAשל ציטוקינים אלו באתר הטיפול.

רמת הציטוקינים תלויה בהפעלה של גנים דרך רכיב של ה- IFN-stimulated gene factor 3המכונה STATE-1, במטופלים שהגיבו לטיפול מקומי ב- imiquimodביבלות גניטליות, נמצאו רמות קבועות גבוהות של STAT-1, לפני מתן הטיפול.

התגובה החיסונית הנרכשת תלויה בזיהוי אנטיגן זר המוצג על-ידי antigen-presenting cells, כדוגמת תאי לנגרהנס אפידרמליים. לימפוציטים מזהים אנטיגן זר ומתרבים באופן קלונלי על מנת לספק תגובה חיסונית ספציפית לאנטיגן. Imiquimod משפעל מספר סוגי תאים מציגי-אנטיגן, כולל  תאים דנדריטיים, תאי לנגרהנס, מקרופגים ולימפוציטים מסוג B. וגורם להפרשת ציטוקינים אשר משפעלים תאי T שאחראיים על הרס תאים שזוהמו על-ידי נגיף ותאים גידוליים ומספקים זיכרון חיסוני החיוני להגנה עתידית.

Imiquimod אחראי להתפתחות תגובה חיסונית המתווכת על-ידי תאי T על-ידי השראת התפתחות של תאי לנגרהנס לתאים מציגי אנטיגן. תאי לנגרהנס המשופעלים על ידי Imiquimod הינם בעלי ניידות טובה יותר ולכן נודדים בקלות לקשריות הלימפה הסמוכות, שם הם מציגים את האנטיגן לתאי T ומשרים תגובה חיסונית.

מחקרים בעכברים הראו שלאחר חשיפה לאנטיגן וטיפול מקומי ב- Imiquimod, נדידת תאי לנגרהנס מהעור היתה מוגברת כעבור שעתיים וכך גם ביטויים של מספר ציטוקינים 24 שעות לאחר חשיפה, דבר המרמז שהשפעת Imiquimod עשויה להיות קשורה להגברת הצגת האנטיגן הויראלי כתוצאה מנדידה מוגברת של תאי לנגרהנס.

מחקרים שנעשו לאחרונה מעידים ש- imiquimodמפעיל את תאי מערכת החיסון דרך קולטנים המזהים פתוגנים המכונים, Toll-like receptors (TLR). קולטנים אלו מהווים מרכיב מרכזי בתגובה החיסונית המולדת, מוכרים 10 קולטנים אנושיים (TLR-1-10) שמאפשרים יצירת ציטוקינים בתגובה לסוגים שונים של תוצרים מיקרוביאליים.

נכון להיום, לא ניתן למנוע או לטפל במחלות שנגרמות על-ידי נגיפי ה-HPV בעזרת חיסון. מחקרים בבעלי חיים הראו שמתן imiquimodיחד עם גליקופרוטאינים ויראליים  מספק הגנה מפני זיהום, ככל הנראה כתוצאה מהגברת התגובה החיסונית התאית. לכן Imiquimod עשוי לשמש כאדג’ובנט לחיסון ויראלי או  להגברת התגובה החיסונית במקרה של זיהום בנגיף. Imiquimod עשוי להיווכח כיעיל בטיפול בנגיפים או גידולים שדורשים תגובה של Th1, אך עלול להיות בעל השפעה מזיקה מחלות אוטו-אימוניות הקשורות ל-Th1.

הטיפול ב- Imiquimod נסבל היטב. תופעות הלוואי המדווחות כוללות אודם, ארוזיות, גרד, קשקשת ובצקת מקומיים. הקונטרה-אינדיקציה היחידה לטיפול היא מקרה של רגישות-יתר לתכשיר, תגובה שהיא לרוב מינימלית בטיפול מקומי. מתוצאות שני מחקרי בטיחות ראשוניים עולה ששימוש בקרם Imiquimod 5% אינו כרוך בפוטוסנסטיביות משמעותית בבני אדם ואינו משרה נזק לתאים ל-DNA האפידרמליים.

לסיכום, Imiquimod הוא תכשיר אימונו-מודולטורי שמפעיל הן את הזרוע המולדת והן את הזרוע הנרכשת של מערכת החיסון, ומביא להגברת התפקוד החיסוני. לאחרונה חלה התפתחות מרשימה בהבנת המנגנונים וההשלכות של תרופה זו. לאור ההשפעה  המשמעותית של Imiquimod על התגובה החיסונית המולדת והנרכשת, צפוי שבעתיד יהיו לתרופה זו יישומים נוספים בטיפול במחלות וירליות, גידוליות וחיסוניות.

הערת העורך: דור התרופות האימונומודולטוריות החל  כטיפול בנגעים וירלים שונים

( רזיקווימוד- הדור הבא,  בשלבי ניסוי כטיפול לנגיף ההרפס) אך לא רק- התרופה נוסתה בהצלחה , בנגעים סרטניים, טרום סרטניים והצפיבעתיד הוא כי תרופות אילו ישמשו  כאפשרות בטיפול בזיהומים חיידקים ופטרייתים. הרושם הראשוני הוא להבטחה גדולה.

Imiquimod: modes of action. D.N. Sauder. British Journal of Dermatology Volume 149 Issue s66 Page 5 – November 2003.

למאמר