המאמר מציג סקירה שיטתית ומטה־אנליזה מקיפה שבחנה את היעילות של פרוטוקולי תמיכה לוטאלית שונים במחזורי החזרת עוברים מוקפאים במסגרת טיפולי IVF/ICSI במטרה לזהות את הגישה האפקטיבית ביותר להשגת הריון ולידה.

השימוש במחזורי FET ‏(Frozen Embryo Transfer)  הולך ומתפשט בעולם מאז הוצג לראשונה בשנת 1983, ובשנים האחרונות נרשמת עלייה חדה ומשמעותית בשיעור ביצועם. באירופה ובארצות הברית הם מהווים כיום למעלה משליש מכלל מחזורי ה־IVF . ניתן לייחס מגמה זו להתקדמות בטכנולוגיות ההקפאה, מהעדפה להחזרת עובר בודד, ומהשימוש ההולך וגובר בבדיקות גנטיות טרום־השרשה PGT. הצלחת מחזור FET תלויה בסנכרון מדויק בין הכנת רירית הרחם לבין התפתחות העובר, כדי לאפשר השרשה מיטבית. קיימות שלוש שיטות עיקריות להכנת הרירית – מחזור טבעי (natural cycle), מחזור מלאכותי/מתוכנן (medicated), ומחזורי השראת גדילה של זקיקים ע”י תרופות (stimulated/modified natural cycle). במרבית המקרים נדרשת תמיכה לוטאלית LPS- luteal phase support. המחלוקת בספרות נוגעת לשאלות של מועד התחלת התמיכה, משכה, המינון וצורת המתן, וכן השימוש בתוספי טיפול נוספים כגון: אסטרוגן,, hCG או אגוניסט  GnRH.

במחקר הנוכחי נבדקו 12 פרוטוקולי LPS (כולל מתן פלסבו), בהתבסס על 5 פקטורים הקשורים ליעילות ART: הריון קליני, לידת חי, שיעורי הפלה, הריון כימי והריון מרובה עוברים, במחזורי FET.  נכללו 14 מחקרים – מהם שמונה מחקרים אקראיים והשאר תצפיתיים – בהם נכללו בסך הכול 4,688 נשים. הפרוטוקולים שנבדקו כללו פרוגסטרון וגינלי, פרוגסטרון תוך־שרירי, פרוגסטרון פומי, hCG  תוך־שרירי, אגוניסט GnRH תת־עורי, שילובים בין פרוגסטרון לאגוניסט GnRH ,שילוב אסטרוגן פומי או טרנסדרמלי עם פרוגסטרון, ושילובים תלת־רכיביים הכוללים אסטרוגן, פרוגסטרון ואגוניסט GnRH או hCG .המינון הנפוץ ביותר של פרוגסטרון וגינלי בטבליות היה 800 מ״ג ביום, ובג’ל – 90 מ״ג, עם התחלה כאשר עובי הרירית הגיע ל־7–8 מ״מ או ביום ההחזרה, והמשך עד שבועות 7–12 להריון. אגוניסט GnRH ניתן במינון של 0.1 מ״ג תת־עורי ביום 3 לאחר ההחזרה, עם או בלי מנה נוספת ביום 6.

ממצאי המטה־אנליזה מצביעים על כך שרק פרוטוקול המשלב פרוגסטרון וגינלי עם אגוניסט GnRH תת־עורי השיג שיפור מובהק בשיעור ההריונות הקליניים בהשוואה לפלצבו (קבוצת הביקורת). תוצאה זו נשמרה גם בניתוחי משנה שכללו מחזורים מתוכננים תרופתית בלבד (medicated) ובמחקרים אקראיים בלבד. במחזורים טבעיים לא ניתן היה להסיק מסקנות בשל היעדר נתונים מספקים. במדדים של לידת חי ושיעור הפלה לא נמצאו הבדלים מובהקים בין הפרוטוקולים, אך נצפתה מגמה להפחתת שיעור ההפלות בפרוטוקול המשולב (P ווגינלי+ אגוניסט), ממצא שלא הגיע למובהקות סטטיסטית. במדדי הריון כימי והריונות מרובי עוברים לא נמצאו הבדלים בין הגישות.

החוקרים מציעים כי ההשפעה האפשרית של השילוב בין פרוגסטרון וגינלי לאגוניסט GnRH נובעת מהשפעה ישירה על רירית הרחם והעובר, עידוד סינתזת hCG , שיפור האינטראקציה בין הטרופובלסט לרירית הרחם והשפעות פרו־אנגיוגניות. ייתכן שהטיפול מסייע גם בהחזרת רמות LH  לרמות ראויות כך שיתמכו בשלב הלוטאלי באופן טבעי. עם זאת, פרוטוקולי תמיכה לוטאלית אינם מתאימים לכל המטופלות באותה מידה ויש להתאימם לסוג המחזור, להעדפות המטופלת ולשיקולי נוחות והיענות.

המאמר מדגיש את הצורך בהנחיות אחידות בנוגע לעיתוי התחלת התמיכה, משכה והמינון, כדי לצמצם את השונות בין מרכזים ולשפר את אחידות התוצאות. החסרונות המרכזיים במחקר כוללים היעדר בחינה ישירה של בטיחות ותופעות לוואי בשילובי הטיפולים, היעדר ניתוח עלות־תועלת והיעדר נתונים מספקים לגבי מחזורים טבעיים.

בסיכום, השילוב של פרוגסטרון וגינלי (אוטרוגסטאן בין 800 ל־400 מ”ג, או קרינון ג’ל 90/180 מ”ג) עם אגוניסט GnRH תת־עורי במינון 0.1 מ״ג, במנה בודדת ביום 3 או בשתי מנות בימים 3 +6  לאחר ההחזרה, עד שבוע 12 להריון, עשוי לשפר את שיעורי ההריונות הקליניים במחזורי FET בעיקר במחזורים מתוכננים תרופתית, עם מגמה להפחתת שיעור ההפלות. נדרשים מחקרים נוספים, בעיקר במחזורים טבעיים, וכן מחקרים שיבחנו היבטי בטיחות, תופעות לוואי ועלות־תועלת, לפני שניתן יהיה לגבש המלצות קליניות חד־משמעיות.

למאמר

ד”ר נורה גורכד שפסו, מומחית במיילדות, בגינקולוגיה ובאולטרסאונד, התמחות על בפריון ובהפריה חוץ גופית, רופאת אסתטיקה אינטימית תפקודית

Comparison of Luteal Support Protocols in Frozen IVF/ICSI Cycles: A Network Meta-Analysis.
Balachandren N, Veeramani M, Suriyakumar S, Wiley S, Mavrelos D, Yasmin E, Kastora SL.
BJOG. 2025 Aug;132(9):1187-1201. doi: 10.1111/1471-0528.18172. Epub 2025 May 2.