מאת ד”ר בן פודה שקד

ממחקר חדש אשר הוצג בכנס השנתי של ה-American Society of Clinical Oncology (ASCO) עולה כי התכשיר האימונותרפי Ipilimumab הינו יעיל כקו-ראשון לטיפול במלנומה, ממצא אשר לדברי החוקרים עשוי להגביר את מספר החולים המפיקים תועלת מהטיפול בתכשיר, אשר עד כה אושר לשימוש רק כתרופת קו שני לטיפול.

תוצאות אלו עולות ממחקר בין-לאומי ורב-מרכזי בשלב 3 בו נכללו 502 חולים, אשר הוצג בכנס וכן פורסם בגיליון יוני של ה-New England Journal of Medicine (NEJM).

החוקרים מדווחים כי השימוש ב-Ipilimumab בשילוב עם Dacarbazine הביא לשיפור בשרידות הכוללת בקרב חולים עם מלנומה גרורתית שטרם טופלו תרופתית קודם לכן, בהשוואה לטיפול ב-Dacarbazine יחד עם תרופת דמה.

התכשיר אושר לאחרונה לשימוש על ידי ה-Food and Drug Admnisitration (FDA) האמריקאי כקו-שני לטיפול בחולים עם מלנומה מתקדמת, וזאת בהתבסס על תוצאות מחקר בו נכללו חולים אשר טופלו תרופתית קודם לכן. החוקרים מציינים כי מינון התרופה שנבדק במחקר הנוכחי היה 10 מ”ג לק”ג, מינון גבוה יותר מזה שנבדק באותו מחקר בשנת 2010.

השרידות הכוללת הייתה ארוכה משמעותית בקבוצת החולים שטופלו ב-Ipilimumab בהשוואה לאלו בקבוצת הביקורת (11.2 חודשים לעומת 9.1 חודשים; HR לתמותה, 0.72; p<0.001). לדברי החוקרים, החולים בקבוצת ה-Ipilimumab הראו שיעורי שרידות גבוהים משמעותית בהשוואה לקבוצת הביקורת בתום שנה של מעקב (47.3% לעומת 36.3%), בתום שנתיים (28.5% לעומת 17.9%) ובתום שלוש שנות מעקב (20.8% לעומת 12.2%).

מומחית בתחום אשר נתבקשה להגיב לפרסום הדברים טוענת כי התוצאות ביחס לשרידות היו פחות טובות מכפי שניתן היה לצפות, ואולם אין בהם משום אכזבה. היא מסבירה כי הנתונים מדגימים בכל זאת כי השילוב של כימותרפיה ו-Ipilimumab עשוי להגביר את השרידות.

באשר לתופעות הלוואי של הטיפול, מדווחים החוקרים כי תופעות בדרגה 3 מ-4 אירעו ב-50.6% מהחולים שטופלו ב-Ipilimumab וב-Dacarbazine, בהשוואה ל-11.6% באלו שקיבלו Dacarbazine ובתרופת דמה.

עם זאת, מציינים החוקרים כי לא נצפו מקרי תמותה הקשורים בשימוש בתרופה או מקרים של פרפורציה של המעי בחולים שטופלו ב-Ipilimumab. במחקר מרכזי קודם של התכשיר דווח על שבעה מקרי תמותה שנקשרו בשימוש בתרופה. החוקרים מסבירים כי היכולת לטפל בתופעות הלוואי הקשורות ב-Ipilimumab השתפרה, וכי על הקלינאים להיות מודעים להבדלים בטיפול התומך הנדרש כאשר עושים שימוש בתכשירים ביולוגיים, בהשוואה לשימוש בכימותרפיה. לטענתם, צורך זה בטיפול תומך לא צריך להניא את הרופאים בקהילה משימוש ב-Ipilimumab, שהינו התכשיר הראשון אי-פעם שהוכח כי מאריך שרידות במלנומה גרורתית, ואשר עלותו עומדת על כ-127 אלף דולרים עבור קורס טיפול בן ארבע מנות.

החוקרים דיווחו בכנס על תגובות הגידולים בשתי קבוצות הטיפול השונות. לדבריהם, שיעור השליטה במחלה (משמע השגת תגובה מלאה או חלקית, או מחלה יציבה) לא נבדל משמעותית בין הקבוצות (33.2% לעומת 30.2% בקבוצת הביקורת; p=0.41). עם זאת, שיעור התגובה הכוללת המיטבית (משמע תגובה חלקית או מלאה) היה גבוה משמעותית בקבוצת ה-Ipilimumab לעומת קבוצת הביקורת (15.2% ו-10.3%, בהתאמה; p=0.09).

מומחית נוספת אשר נתבקשה להגיב לתוצאות מסבירה כי חלק מתגובות אלו היו מלאות ומתמשכות לאורך שנים, דבר שלא נצפה במלנומה גרורתית. לדבריה, לתכשיר Ipilimumab יתרון אחד לפחות על פני תכשיר נוסף המשמש למלנומה גרורתית, Vemurafenib, שזכה אף הוא לשבחים בכנס האמור. בעוד ש-Vemurafenib הביא לשיעורי תגובה גבוהים, היא מסבירה, לא מדובר היה בתגובות מתמשכות לאורך זמן, ונראה היה כי מתפתחת מעין עמידות לטיפול.

החוקרים מדגישים אף הם כי המשך החציוני של התגובה שנצפתה לטיפול בחולים שהשיגו תגובה חלקית או מלאה עמד על 19.3 חודשים (95% CI = 12.1-26.1) בקבוצת ה-Ipilimumab ו-8.1 חודשים (95% CI = 5.19-19.8) בקבוצת הביקורת (p=0.03). לטענתם, התגובה המתמשכת הינה אופיינית מאוד ל-Ipilimumab כתכשיר אימונותרפי. הם מוסיפים כי שרידות ממושכת נצפתה גם בחלק מהחולים בהם נמשך המעקב לארבע שנים.

למעלה מ-50% מהחולים במחקר הנוכחי סבלו ממחלה בשלב M1c, המעיד על קיומן של גרורות ויצרליות, רמות גבוהות של Lactate dehydrogenase (LDH) או שניהם גם יחד. בנוסף, למעלה מ-35% מהחולים הראו רמות התחלתיות גבוהות של LDH. שני מאפיינים אלו קשורים בשרידות ירודה, מזכירים החוקרים.

במסגרת המחקר הנוכחי הוקצו החולים אקראית לקבל Ipilimumab יחד עם Dacrbazine (במינון 850 מ”ג למטר מרובע) או לחילופין ב-Dacarbazine יחד עם תרופת דמה, בשבועות 1, 4, 7 ו-10 לטיפול, ולאחר מכן ב-Dacarbazine בלבד מדי שלושה שבועות עד לשבוע 22 (שלב האינדוקציה). החוקרים מציינים כי הטיפול הופסק באם נצפו תופעות לוואי הקשורות בטיפול או מחלה מתקדמת במהלך שבועות 12 עד 24 למעקב.

הפסקת הטיפול בשל תופעות לוואי נרשמה בקרב 89 מבין 247 החולים בקבוצת ה-Ipilimumab אשר קיבלו לפחות מינון אחד של התרופה (36.0%) וב-10 מבין 251 החולים בקבוצת הביקורת אשר קיבלו לפחות מינון אחד של התרופה (4.0%).

עם זאת, הסיבה השכיחה ביותר להפסקת הטיפול במדגם כולו הייתה התקדמות של המחלה, אשר אירעה ב-46.2% מהחולים בקבוצת ה-Ipilimumab וב-77.3% מהחולים בקבוצת הביקורת, מציינים החוקרים.

בשבוע 24 החל שלב הטיפול האחזקתי של המחקר, ובו קיבלו החולים תרופת דמה או לחילופין Ipilimumab מדי 12 שבועות עד להתקדמות המחלה, הופעת תופעות לוואי הקשורות בטיפול או עד תום המחקר. רק חולים עם מחלה יציבה או תגובה אובייקטיבית לטיפול בשלב האינדוקציה של המחקר אשר לא סבלו מתופעות לוואי המגבילות-מינון הורשו להיכלל בשלב האחזקתי של המחקר.

לפחות מנה אחזקתית אחת ניתנה ל-43 החולים בקבוצת ה-Ipilimumab (17.2%) ול-53 החולים בקבוצת הביקורת (21.0%), מדווחים החוקרים.

החוקרים מציינים כי בין תופעות הלוואי שהראו היארעות גבוהה יותר בקבוצת ה-Ipilimumab נכללו עלייה של רמות ה-Alanine aminotransferase (ALT) (33.2% לעומת 5.6%), עלייה של רמות ה-Aspartate aminotransferase (AST) (29.1% לעומת 5.6%), שלשולים (36.4% לעומת 24.7%), גרד (29.6% לעומת 8.8%) ופריחה (24.7% לעומת 6.8%). לטענתם, העלייה באנזימי הכבד הייתה ככל הנראה בשל הטיפול המשולב עם Dacarbazine, תרופה אשר ידועה כבעלת רעילות כבדית כאשר ניתנת כמונותרפיה.

החוקרים מבקשים להדגיש כי תוצאות המחקר ביחס לתופעות הלוואי הינן שונות מאלו שדווחו במחקרים קודמים של התכשיר, לרבות שיעור השלשולים (4% במחקר הנוכחי לעומת 11% במחקרים קודמים) וקוליטיס (2% ו-5%, בהתאמה).

לבסוף, מדווחים החוקרים כי טיפול עבור תופעות לוואי אימוניות היה שכיח במדגם זה. לדבריהם, אחוז החולים אשר קיבלו גלוקוקורטיקואידים או תכשירים אימונוסופרסנטיים אחרים בעקבות הופעת הפטיטיס אימונית בדרגה גבוהה עמד על 80.8% (63 מבין 78 חולים, לרבות חמישה חולים אשר נזקקו לטיפול ב-Mycophenolate mofetil) בקבוצת ה-Ipilimumab ועל 33.3% (2 מבין 6 חולים) בקבוצת הביקורת.

מתוך הכנס השנתי של ה-American Society of Clinical Oncology (ASCO) אשר נערך בחודש יוני 2011 בשיקאגו, אילינוי.

N Engl J Med 2011

לידיעה במדסקייפ