סקירה שפורסמה לאחרונה בכתב העת  Diabetes & Metabolism    בחנה באופן מקיף את המחקרים ארוכי הטווח האחרונים שפורסמו בשנים האחרונות (דוגמת ה-ORIGIN, ACCORD,ADVANCE וכו’) בנוסף למחקרים קטנים יותר (דוגמת EASIE, EARLY ו-GLORY). ההשפעה של מחקרים אלו על הפרקטיקה הקלינית ועל הדרכים לניהול מחלת הסוכרת, נידונה בהרחבה בסיכום זה. 

המחברים מציינים כי מאז התחלת הטיפול באינסולין בתחילת המאה ה-20, אינסולין הפך למרכיב מרכזי בניהול מחלת הסוכרת, כאשר רוב המטופלים עם סוכרת מסוג 2 יזדקקו לתחילת טיפול אינסולין תוך 9 שנים מרגע אבחנת המחלה בכדי לשמור על ערך A1c מתחת ל-7%. הם מציינים כי מחקרים מצביעים על כך שהגעה לערכי מטרה גליקמיים בשלב מוקדם בהתפתחות מחלת הסוכרת מאפשרים להפחית את היארעות התפתחות הסיבוכים, ואף קשורות להשפעות קרדיו-וסקולריות חיוביות הבאות לידי ביטוי בהפחתת הנזקים הקרדיווסקולריים הנגרמים בשל היפרגליקמיה ממושכת.

מחקר ה-ORIGIN וההשפעה של התחלת אינסולין מוקדמת

המחקר בדק את ההשפעה על היארעות הסיבוכים הקרדיו-וסקולרים ב-12,537 חולי סוכרת סוג 2 וחולים הנמצאים במצב פרה-סוכרתי, ע”י שימוש באינסולין הבזאלי גלרג’ין (לנטוס), המכוון ליעדי מטרה של סוכר בצום ברמה של 95 מ”ג/דצ”ל, לעומת טיפול קונבנציונאלי.

בהשוואה ל-ACCORD,ADVANCE ו-VADT, למחקר ה-ORIGIN נכנסו חולים בעלי משך סוכרת קצר יותר ו-A1c נמוך יותר. שימוש מוקדם באינסולין בזאלי הובילה לשמירה על ערכי A1c<6.5% במשך 6.2 השנים של המחקר. נתון זה הושג עם מינון יציב של אינסולין גלרג’ין, תוך היצמדות גבוהה מאד לאורך כל המחקר של המטופל לטיפול. מינון אינסולין גלרג’ין נותר נמוך, כאשר חלה עליה ממוצעת ממינון של 0.31U/kg ל-0.4uU/kg במשך 6 שנים. היארעות האירועים הקרדיו-וסקולרים היתה דומה בין החולים שטופלו באינסולין בזאלי לאלו שהיו בקבוצת הביקורת. מטופלים פרה-סוכרתיים אשר טופלו באינסולין גלרג’ין היו בעלי סיכון מופחת של 20% לפתח סוכרת לעומת אלו המטופלים בטיפול סטדנרטי. הסבר אפשרי לתוצאה זו היא שבקבוצה שטופלה באינסולין גלרג’ין, רמות ה-A1c היו נמוכות לאורך כל המחקר, ולכן, מצביעים על החשיבות של שליטה גליקמית אופטימלית בשלב מוקדם של מהלך המחלה. בנוסף, חולים שטופלו באינסולין גלרג’ין נדרשו לשימוש מופחת בתרופות פומיות לעומת קבוצת הביקורת, כאשר בקבוצת הגלרג’ין 35% לא נדרשו לתוספת של תרופות פומיות כלל לעומת 19% בקבוצת הביקורת. באופן כללי, מחקר ה-ORIGIN הראה כי שימוש ארוך טווח באינסולין גלרג’ין במטופלים עם dysglycemia וסיכון קרדיו-וסקולרי הינו בטוח, עם סיכון נמוך להיפוגליקמיה חמורה ועליה מתונה במשקל.

תת-המחקר, ORIGIN-GRACE, אשר עקב אחר 1184 מטופלים למשך זמן ממוצע של 4.9 שנים, זיהה ירידה (אשר לא הייתה מובהקת סטטיסטית) ב-CIMT (ר”ת של carotid intima-media thicknes ), אשר מהווה מדד לטרשת עורקים, בקבוצת הגלרג’ין. החוקרים מציינים כי ירידה דומה נצפתה במחקר ה-DCCT לאחר מעקב ארוך טווח. Monnier וחובריו בחנו את הקשר בין טיפול באינסולין וטרשת עורקים והסיקו כי להתחלת טיפול מוקדמת באינסולין ייתכן אפקט מגן. למרות שעדיין נדרשים מחקרים בנושא, החוקרים מציינים כי נראה שמינון נמוך של אינסולין בשלב מוקדם של המחלה עדיפים על מינונים גבוהים בהמשך.

מחקרים הבוחנים את יתרונות הטיפול המוקדם באינסולין מעבר להיבט הקרדיווסקולרי:

מחקר ה-GLORY חקר את השימוש באינסולין גלרג’ין או מטפורמין כקו טיפולי ראשון בחולי סוכרת אשר אינם היו מטופלים בתרופות לפני כן. השימוש בגלרג’ין היה מלווה בשיפור ברמות הסוכר בצום ובתפקוד תאי הביתא, וזאת ללא סיכון מוגבר להיפוגליקמיה בהשוואה לקבוצה המטופלת במטפורמין. לעומת זאת, שיפור ברמות הסוכר הפוסט-פרנדיאלי ותפקוד תאי האנדותל היה דומה בין שתי הקבוצות.

מחקר ה-EASIE בחן את השימוש באינסולין גלרג’ין לעומת סיטגליפטין (ג’נוביה) ב-515 חולים המטופלים במטפורמין. אינסולין גלרג’ין הוביל לירידה רבה יותר ב-A1c לעומת קבוצת הסיטגליפטין (-1.72% לעומת -1.13%) עם שיעור נמוך של היפוגליקמיות.

נתון זה מדגים לדעת מחברי הסקירה כי אינסולין גלרג’ין יכול להוות טיפול אפקטיבי כקו שני לאחר כישלון הטיפול במטפורמין.

מחקר ה-BEGIN ONCE LONG אשר בחן את השימוש באינסולין דגלודק (טרגלודק) לעומת אינסולין גלרג’ין בחולי סוכרת סוג 2 אשר אינם מאוזנים בשימוש בתרופות פומיות, הראה ירידה דומה בין הקבוצות בערכי ה-A1c, אך עם שיעורי היפוגליקמיה ליליות נמוכות יותר בקבוצת הדגלודק. החוקרים הסיקו כי שימוש באחד משני האינסולינים הבזאליים הנחקרים בשילוב עם טיפול פומי יכול להוות פתרון יעיל לשמירה על איזון גליקמי. עם זאת, הם מציינים כי קיימים מספר חששות הקשורים לבטיחות קרדיו-וסקולרית המלווים את השימוש באינסולין דגלודק. תוצאות ממטא-אנליזה של מחקרי פאזה III של מחקרי דגלודק, זיהו עליה פוטנציאלית של 30% באירועים הקרדיו וסקולרים לעומת הביקורות. ולכן, נושא הבטיחות הקרדיו-וסקולרית נמצא עדיין בבחינה ע”י ה-FDA.

לסיכום, המחקרים המוזכרים בסקירה הראו כי שימוש מוקדם באינסולין בתחילת מחלת הסוכרת, כקו ראשון או כקו שני, הוא יעיל ובעל סבילות טובה למטופל.

טיפול קצר ואינטנסיבי באינסולין

הגעה לאיזון גליקמי מהיר בעזרת טיפול אינטנסיבי באינסולין מאפשרת למטופלים רבים לשמור על נורמוגליקמיה בעזרת שינוי אורח חיים בלבד לתקופה ארוכה, גם לאחר הפסקת הטיפול באינסולין. המחקרים מראים כי החולים אשר שמרו על איזון למשך שנתיים היו בעלי תגובה טובה יותר לאינסולין לעומת אלו שלא שמרו על איזון, כאשר המנבא הטוב ביותר לשמירה על איזון במשטר טיפולי זה היה הזמן מאבחון המחלה ועד לתחילת הטיפול האינטנסיבי באינסולין (1 חודש בקבוצה ששמרה על איזון לעומת 4.38 חודשים בקבוצה שאינה שמרה על איזון). הדבר מדגים את הירידה החדה בתפקוד תאי הביתא בחולי סוכרת סוג 2 ואת הצורך לשמירה על איזון מיטבי בשלבי המחלה הראשונים.

טיפול קצר ואינטנסיבי באינסולין והשפעתו על תאי הביתא בלבלב

לחולים המגיעים ליעדי איזון גליקמי בעזרת טיפול קצר ואינטנסיבי באינסולין יש גם תפקוד טוב יותר של תאי ביתא. כמו כן, התגלה כי חולים אשר הראו שיפור ניכר בתפקוד הלבלב הצליחו לשמור על איזון גליקמי לאורך זמן רב בעזרת שינוי אורך חיים בלבד. ההנחה היא שההתדרדרות בתפקוד הלבלב נמשכה בחולים שלקח להם זמן רב יותר להגיע לנורמוגליקמיה, ולכן התוצאה הייתה שתפקוד הלבלב היה נמוך יותר וגם הפרוגנוזה של אותם חולים הייתה פחות טובה. 

טיפול קצר ואינטנסיבי באינסולין והשפעתו על מדדי הדלקת ותפקוד כלי הדם

השפעת הטיפול באינסולין על כלי הדם נבחנה במספר מחקרים. Chen וחבריו גילו כי רמות TNF-alpha היו גבוהות משמעותית בחולי סוכרת מסוג 2, ואלו ירדו לאחר הטיפול באינסולין בנוסף לשיפור באיזון הגליקמי ותפקוד הלבלב.

Tian וחבריו השוו את ההשפעה של טיפול בתרופות פומיות פלוס תרופות ללחץ דם ותרופות המורידות את רמות הליפידים בדם לעומת טיפול אינטנסיבי באינסולין בחולי סוכרת סוג 2 חדשים. הטיפול באינסולין שיפר באופן משמעותי את התפקוד של תאי האנדותל.

מסקנות

המחברים מסכמים כי מחקרים פרוספקטיביים ארוכי טווח הבודקים את ההשפעה של שליטה גליקמית אינטנסיבית על אירועים קרדיווסקולריים הציגו תוצאות סותרות. אך עם זאת, מטא אנליזות הכוללות מחקרים אלו מצביעות על כך שדווקא שליטה גליקמית הדוקה מפחיתה את היארעות האירועים הקרדיוסקולריים בלי להעלות את הסיכון לתמותה.

קיימות עדויות רבות ממחקרים קליניים אשר מצביעות על כך שהתחלה מוקדמת בטיפול באינסולין מסייעת לשמירה של רמות גלוקוז בטווח הרצוי עם מינון הנמוך מ-0.4U/kg, המקושרות עם מיעוט אירועי היפוגליקמיה חמורה ועליה מועטה במשקל, אם בכלל.

העדויות המשכנעות ביותר לתחילת טיפול מוקדם באינסולין כוללות טיפול בשילוב עם מטפורמין או תרופות סוכרתיות נוספות, כולל קומבינציה עם תרופות מקבוצת האנלוגים ל-GLP-1 ומעכבי SGLT-2.

לכן, טוענים החוקרים, התחלה מוקדמת של אינסולין כקו שני בפרדיגמת הטיפול היא מומלצת, וזאת מכיוון שהיא מפחיתה את הסיכון להיפוגליקמיות לעומת התחלה מאוחרת של אינסולין, בנוסף לשמירה על תאי הביתא לתקופה ארוכה.

Hanefeld M. Use of insulin in type 2 diabetes: What we learned from recent clinical trials on the benefits of early insulin initiation.  Diabetes and Metabolism, 28 October 2014