הוכן על ידי
Albert El-Roeiy, M.D., MBA, MBIc, CMO
Yigal Blum, PhD., VP of R&D
מכנים משותפים לפתוגנזה של מחלת מעי דלקתית
במחלה קריטית כגון מחלת מעי דלקתית, השינויים בתגובה החיסונית עלולים להיגרם משינויים בתפקודים התאיים שמובילים לפגיעה באיברים.
אחד מהשינויים הללו הוא חריגה באיזון חומצה-בסיס מערכתי שעלולה לגרום לשינויים משמעותיים בתגובה החיסונית. התצפית על חוסר ויסות חומצה-בסיס במחלת מעי דלקתית, מייצגת מטרות אטרקטיביות (או אפילו כלים) לטיפול. pH חוץ תאי עבור לויקוציטים במחזור הדם (כלומר pH בדם) משתנה בקלות ולכן, לטוב ולרע, שינויים ב-pH עלולים לשנות במהירות את התגובה החיסונית בתאים אלה.
תפקיד החמצת בתהליכים דלקתיים של מחלת מעי דלקתית
התפתחות סביבת רקמה חומצית היא מאפיין היכר במגוון תהליכים דלקתיים, כגון דלקת מפרקים שגרונית ומחלות מעי דלקתיות [23,24]. הקשר בין חומציות רקמות חוץ-תאיות ודלקת מעיים מיוחס לביקוש מטבולי מוגבר מתאי חיסון חודרים, דבר שמוביל לצריכת גלוקוז מוגברת ויצירת חומצת חלב [20-23].
האם חמצת עלולה לגרום לכל התגובה החיסונית החריגה?
חמצת מייצרת השפעות משמעותיות על תפקוד תא החיסון מסוג אפקטור במעבדה. הוויסות של שחרור וסינתזה של תחמוצת חנקן (NO) נמצא כמושפע באופן משמעותי על ידי pH חוץ-תאי in vitro ו-in vivo, ועלול להיות אחראי חלקית לאי-יציבות המודינמית הקשורה לחמצת [23-26]. נראה כי ייצור ציטוקינים דלקתיים, כמו גם היצמדות DNA של גורמי שעתוק במסלולי הבקרה שלהם, רגישים גם הם ל-pH [27].
קלציום קרבונט אמורפי (ACC) צפוי לטפל בחולי מחלות מעי דלקתיות במספר אופנים על בסיס תצפיות בניסויים בתחומי דלקת שונים וספרות מדעית מעמיקה ונרחבת:
- עיכוב החמצת (אצידוזיס) הנוצרת במיקרו סביבה הדלקתית באמצעות מודולציה של החומציות באמצעות הקרבונט האלקליני. יש מספר גדל והולך של מאמרים מדעיים, המקשרים את הפעילות חסרת הוויסות של המערכת החיסונית עם התקדמות מחלות מעי דלקתיות עם נוכחות מצבי חמצת מערכתית ומקומית [1-4].
- טיפול במחלות מעי דלקתיות, באמצעות כמוסות אנטריות המשחררות את תכולתן באופן מושהה שיעבירו את כל החומר האקטיבי ישירות למעי הדק (jejunum) ולמעי הגס (colon) של המטופלים, מבוסס על ההבנה שנטרול ישיר של חמצת חוץ-תאית קיימת באיברים הספציפיים (כמו המעי) יגרמו להפרשת ציטוקינים פחותה, הגורמים תסמינים דלקתיים קליניים חמורים [5-24].
- קלציום קרבונט אמורפי (ACC) כבר הוכיח השפעות נוגדות חמצת, אנטי דלקתיות (כמו הפחתת פעילות קטפסינים חומציים), ואימונו-מודולציה (בעיקר על ידי העלאת רמת תאי CD8) במחקרים פרה-קליניים מוקדמים ובניסוי קליני כפול-סמיות בחולי קורונה מאושפזים במצב בינוני-קשה. פעילויות דומות של ה- קלציום קרבונט אמורפי (ACC) מצופות להתקבל גם בטיפול לוויסות רצוי של המערכת החיסונית במחלת מעי דלקתית.
השפעת קלציום קרבונט אמורפי (ACC) על חוסר ויסות ה-pH
בחולים עם מחלת מעי דלקתית ואימונו-מודולציה
מסלולי ציטוקינים חיסוניים מולדים
במחלת מעי דלקתית, יש ייצור מקומי מוגבר באופן ניכר של מתווכים דלקתיים לא ספציפיים שונים, כגון רדיקלים חופשיים, לויקוטריאנים, כימוקינים וציטוקינים פרו-דלקתיים (כגון, ציטוקינים מסוג TNF והקשורים ל-TNF ומשפחת הציטוקינים של IL-6: IL-12, IL-23, IL-17, IL-18 ו-TGF-β) העוקבים אחר זרימת תאים דלקתיים לרקמת המעי [6]. התמקדות באותם
ציטוקינים פרו-דלקתיים באמצעות נוגדנים חד שבטיים או אסטרטגיית חיסון לחלקיקים דמויי וירוסים על בסיס פפטיד נבדקה כאפקטיבית בטיפול בחולי קוליטיס ו/או מחלת מעי דלקתית בעכברים [7-17].
השפעת קלציום קרבונט אמורפי (ACC) על התגובה החיסונית הבלתי מווסתת בחולים עם מחלת מעי דלקתית
בטיחות
ל- קלציום קרבונט אמורפי (ACC) תיעוד משמעותי ביותר מ- 20,000 משתמשים חודשיים (Amorphical היא החברה היחידה שפיתחה בהצלחה שיטות חדשניות לייצורו באופן מסחרי), חולים עם סרטן מתקדם המשתמשים במינונים גבוהים יותר שלא פיתחו תופעות לוואי משמעותיות, ושימוש ארוך טווח על ידי חולים בטיפולי חמלה. אנו מוצאים את החשש לגבי בטיחות, כיתרון מרכזי של קלציום קרבונט אמורפי (ACC) בהשוואה לטיפולים הנוכחיים. תופעות לוואי משמעותיות ואפילו קטלניות תוארו לאחר שימוש באנטי-ציטוקין, אנטי-אינטגרין, כימותרפיה, מעכבי S1P וטיפולים אחרים בחולים עם מחלת מעי דלקתית.
סיכום
אנו מסיקים כי ההשפעה האלקלית של הקרבונט, כאשר ה- קלציום קרבונט אמורפי (ACC) מומס בתנאים מעט חומציים או ניטרליים, היא הסיבה העיקרית לשקול קלציום קרבונט אמורפי (ACC) כטיפול חלופי עבור מחלת מעי דלקתית. לאחר שהננו-חלקיקים משתחררים מהאגלומרטים באמצעות התמוססות מוקדמת ומוגבלת, ניתן להעביר אותם בהרכבם המקורי (CaCO3) דרך ממברנות ובכל נוזלי הגוף ולהתמוסס ברגע שמגיעים לסביבה מעט חומצית. לפיכך, ה- קלציום קרבונט אמורפי (ACC) משמש כחומר חיץ מוצק הכולל יתרון של שחרור איטי ומבוקר. השפעות אלו ינרמלו את התגובה החיסונית החריגה והבלתי מווסתת הנצפית בחולי מחלת מעי דלקתית, ישפרו את התסמינים המגבילים וימנעו את ההשלכות ארוכות הטווח.
מקורות ספרות
- Hodson R. Inflammatory bowel disease. Nature. 2016;540(7634):S97. doi:10.1038/540S97a
- Cosnes, J.; Cattan, S.; Blain, A.; Beaugerie, L.; Carbonnel, F.; Parc, R.; Gendre, J.P. Long-term evolution of disease behavior of Crohn’s disease. Inflamm. Bowel Dis. 2002, 8, 244–250. [CrossRef]
- Latella, G.; Papi, C. Crucial steps in the natural history of inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 2012, 18, 3790–3799.
- Rieder, F.; Fiocchi, C. Intestinal fibrosis in IBD—A dynamic, multifactorial process. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2009, 6, 228–235. [CrossRef] [PubMed]
- C. Abraham and J. H. Cho, "Inflammatory bowel disease," The New England Journal of Medicine, vol. 361, no. 21, pp. 2066–2078, 2009.
- G. Monteleone, D. Fina, R. Caruso, and F. Pallone, "New mediators of immunity and inflammation in inflammatory bowel disease," Current Opinion in Gastroenterology, vol. 22, no. 4, pp. 361–364, 2006.
- A. J. Yarur, A. Jain, D. A. Sussman et al., "The association of tissue anti-TNF drug levels with serological and endoscopic disease activity in inflammatory bowel disease: the ATLAS study," Gut, vol. 65, no. 2, pp. 249–255, 2016.
- Q. Guan, H. A. Burtnick, G. Qing et al., "Employing an IL-23 p19 vaccine to block IL-23 ameliorates chronic murine colitis," Immunotherapy, vol. 5, no. 12, pp. 1313–1322, 2013.
- Q. Guan, Y. Ma, L. Aboud et al., "Targeting IL-23 by employing a p40 peptide-based vaccine ameliorates murine allergic skin and airway inflammation," Clinical & Experimental Allergy, vol. 42, no. 9, pp. 1397–1405, 2012.
- Q. Guan, Y. Ma, C. L. Hillman et al., "Development of recombinant vaccines against IL-12/IL-23 p40 and _in vivo_ evaluation of their effects in the downregulation of intestinal inflammation in murine colitis," Vaccine, vol. 27, no. 50, pp. 7096–7104, 2009.
- Q. Guan, Y. Ma, C. L. Hillman et al., "Targeting IL-12/IL-23 by employing a p40 peptide-based vaccine ameliorates TNBS-induced acute and chronic murine colitis," Molecular Medicine, vol. 17, no. 7-8, pp. 646–656, 2011
- Q. Guan, C. R. Weiss, G. Qing, Y. Ma, and Z. Peng, "An IL-17 peptide-based and virus-like particle vaccine enhances the bioactivity of IL-17 in vitro and in vivo," Immunotherapy, vol. 4, no. 12, pp. 1799–1807, 2012.
- Q. Guan, C. R. Weiss, S. Wang et al., "Reversing ongoing chronic intestinal inflammation and fibrosis by sustained block of IL-12 and IL-23 using a vaccine in mice," Inflammatory Bowel Disease, vol. 24, no. 9, pp. 1941–1952, 2018.
- Q. Guan and J. Zhang, "Recent advances: the imbalance of cytokines in the pathogenesis of inflammatory bowel disease," Mediators of Inflammation, vol. 2017, Article ID 4810258, 8 pages, 2017.
- Y. Ma, Q. Guan, A. Bai et al., "Targeting TGF-beta1 by employing a vaccine ameliorates fibrosis in a mouse model of chronic colitis," Inflammatory Bowel Disease, vol. 16, no. 6, pp. 1040–1050, 2010.
- G. Zhou, Y. Ma, P. Jia, Q. Guan, J. E. Uzonna, and Z. Peng, "Enhancement of IL-10 bioactivity using an IL-10 peptidebased vaccine exacerbates _Leishmania major_ infection and improves airway inflammation in mice," Vaccine, vol. 28, no. 7, pp. 1838–1846, 2010.
- Q. Guan, R. Warrington, S. Moreno, G. Qing, C. Weiss, and Z. Peng, "Sustained suppression of IL-18 by employing a vaccine ameliorates intestinal inflammation in TNBS-induced murine colitis," Future Science OA, vol. 5, no. 7, 2019.
- Fallingborg, J.; Christensen, L.A.; Jacobsen, B.A.; Rasmussen, S.N. Very low intraluminal colonic pH in patients with active ulcerative colitis. Dig. Dis. Sci. 1993, 38, 1989–1993. [CrossRef]
- Press, A.G.; Hauptmann, I.A.; Hauptmann, L.; Fuchs, B.; Fuchs, M.; Ewe, K.; Ramadori, G. Gastrointestinal pH profiles in patients with inflammatory bowel disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 1998, 12, 673–678. [CrossRef] [PubMed]
- Krawczyk, C.M.; Holowka, T.; Sun, J.; Blagih, J.; Amiel, E.; DeBerardinis, R.J.; Cross, J.R.; Jung, E.; Thompson, C.B.; Jones, R.G.; et al. Toll-like receptor-induced changes in glycolytic metabolism regulate dendritic cell activation. Blood 2010, 115, 4742–4749. [CrossRef] [PubMed]
- Lardner, A. The effects of extracellular pH on immune function. J. Leukoc. Biol. 2001, 69, 522–530. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1419
- Roiniotis, J.; Dinh, H.; Masendycz, P.; Turner, A.; Elsegood, C.L.; Scholz, G.M.; Hamilton, J.A. Hypoxia prolongs monocyte/macrophage survival and enhanced glycolysis is associated with their maturation under aerobic conditions.J. Immunol. 2009, 182, 7974–7981. [CrossRef]
- Tannahill, G.M.; O’Neill, L.A. The emerging role of metabolic regulation in the functioning of Toll-like receptors and the NOD-like receptor Nlrp3. FEBS Lett. 2011, 585, 1568–1572. [CrossRef] [PubMed]
- Gunnerson KJ, Saul M, Kellum JA: Lactic versus nonlactic metabolic acidosis: outcomes in critically ill patients [abstract]. Crit Care 2003, Suppl 2:17.
- Opie L: Effect of extracellular pH on function and metabolism of isolated perfused rat heart. J Appl Physiol 1965, 209:19751980.
- Salzman AL, Wang H, Wollert PS, Vandermeer TJ, Compton CC, Denenberg AG, Fink MP: Endotoxin-induced ileal mucosal hyperpermeability in pigs: role of tissue acidosis. Am J Physiol 1994, 266:G633-G646.
- Menconi MJ, Salzman AL, Unno N, Ezzell RM, Casey DM, Brown DA, Tsuji Y, Fink MP: Acidosis induces hyperpermeability in Caco-2BBe cultured intestinal epithelial monolayers. Am J Physiol 1997, 272:G1007-G1021.
e-Med Tools
קצר קולע וממוקד
e-Med סמינרים
אי-מד תחקירים
Medscape Tools
Journal Club
מרכזי מידע ושירות
Facebook
מידע למפרסם
מאגר תרופות
מאגר אנשי המקצוע
אינדקס שימושי
חדשות משה"ב
eMed HealthClub
מחקרים קליניים
השאירו תגובה
רוצה להצטרף לדיון?תרגישו חופשי לתרום!