מאת ד”ר בן פודה שקד

ממחקר צרפתי חדש אשר פורסם בגיליון ינואר של ירחון Circulation עולה כי לא נצפה שיעור מוגבר של אירועים קרדיווסקולאריים, לרבות מוות, אוטם לבבי או שבץ מוחי, בקרב נבדקים אשר טופלו במעכבי משאבת המימן (Proton pump inhibitors, PPIs), ובייחוד ב-Omeprazole, במקביל לטיפול ב-Clopidogrel, וזאת הן במהלך האשפוז והן בתום שנה של מעקב.

החוקרים מציינים כי כך היה ללא תלות באם הנבדקים היו נשאים לווריאנט גנטי הידוע כמפריע לפעילות נוגדת הטסיות של Clopidogrel. לדבריהם, ממצאיהם מספקים מידע חדש, וזאת לא רק מאחר ונעשה שימוש במידע ממשי מהניסיון הקליני, כי אם גם בתכשירי ה-PPIs השונים ונוכחותם של פולימורפיזמים בגן ה-CYP2C19. בנוסף, הם מסבירים כי בוצע ניתוח propensity-matching על מנת לפצות על ערפלנים אפשריים והבדלים במאפיינים הבסיסיים.

במחקר נכללו 3,670 משתתפים ממחקר ה-French Registry of Acute ST-Elevation and Non-ST-Elevation Myocardial Infarction (FAST-MI), ותוצאותיו תומכות בגוף ספרותי גדול של מחקרים תצפיתיים, רטרוספקטיביים בעיקרם, אולם גם במחקר קליני פרוספקטיבי אחד לפחות, אשר הציעו כי ניתן לטפל ב-PPIs בביטחה לצד טיפול ב-Clopidogrel בחולים המצויים בסיכון מוגבר לדימום קיבתי.

עם זאת, ממצאים אלו עומדים בסתירה לראיות קליניות ומבחני ex vivo של תגובתיות הטסיות, על פיהם יתכן ו-PPIs מחלישים את ההגנה שמספק הטיפול ב-Clopidogrel כנגד אירועים איסכמיים. לפיכך, נמשך הויכוח סביב השאלה האם ניתן לתת טיפול בתרופות אלו באופן שגרתי לחולים הנוטלים Clopidogrel.

במאמר מערכת אשר פורסם באותו גיליון, טוענת מומחית בתחום כי המחקר הנוכחי מספק ראיות נוספות התומכות בכך שניתן לטפל ב-PPIs בביטחה בחולים הנוטלים Clopidogrel. על אף ש-Omeprazole עלול להחליש חלק מההשפעות נוגדות הטסיות של Clopidogrel בתנאי מעבדה, היא מוסיפה, בשלב זה אין די ראיות משכנעות לכך ששילוב תרופתי זה מציב את החולים בסיכון מוגבר.

לדברי המומחית, עד אשר יובן טוב יותר הקשר בין בדיקות לתפקוד טסיות ובין התוצאות הקליניות, הראיות מצביעות על כך שניתן לטפל ב-Clopidogrel בביטחה בשילוב עם PPI בחולים המצויים בסיכון מוגבר לסיבוכים גסטרואינטסטינליים.

המומחית מזכירה כי מספר מחקרים רחבי היקף הראו כי האינטראקציה בין PPIs ובין Clopidogrel ככל הנראה אינה בעלת משמעות קלינית. ניתוחים מאוחרים של מחקר ה-TRITION-TIMI 38 הגדול ושל מחקר ה-PLATO לא מצאו השפעה של שימוש ב-PPIs על התוצאות הקליניות בחולים הנוטלים Clopidogrel.

עם זאת, הראיות המשכנעות ביותר מקורן עדיין במחקר ה-COGENT, אשר הדגים לדבריה כי השילוב של Clopidogrel ו-Omeprazole מביא לירידה בשיעור הסיבוכים הגסטרואינטסטינליים וזאת ללא סיכון קרדיווסקולארי מוגבר.

מאידך, מזכיר מומחה נוסף בתחום כי מסקנות מחקר COGENT אינן דפיניטיביות, שכן המחקר טרם הושלם. עד אשר ייערך מחקר פרוספקטיבי בהקצאה אקראית אשר יספק תשובה, הוא טוען, לא ברור עדיין אם ישנה חשיבות קלינית לאינטראקציה בין שני תכשירים אלו.

המומחה מציין כי מחקר ה-FAST-MI לא מצא השפעה משמעותית קלינית להוספת PPIs לטיפול ב-Clopidogrel, וזאת ללא תלות במצב הווריאנט הגנטי CYP2C19, משמע באם היו המטופלים נשאים של אלל ‘loss-of-function‘ אחד או שניים ל-Clopidogrel. נזכיר בהקשר זה מחקר אחר אודותיו דיווחנו לאחרונה, ובו נמצא כי האינטראקציה הבין-תרופתית האמורה עשויה להיות משמעותית יותר עבור נבדקים אשר אינם נשאים לווריאנט גנטי זה.

עבור שני שליש ממשתתפי מחקר ה-FAST-MI אשר טרם טופלו קודם לכן ב-Clopidogrel, החלו טיפול בתרופה וסיפקו דגימת DNA, נמצא כי יחס הסיכויים (OR) לאירוע רציני במהלך האשפוז בעקבות טיפול מקביל ב-PPIs בהשוואה להיעדר טיפול כזה, היה 0.29 (95% CI = 0.06-1.44) עבור חולים עם עותק אחד של האלל CYP2C19 ו-1.70 (95% CI = 0.10-30.3) עבור חולים עם שני עותקים של האלל. יחס הסיכויים היה 0.70 (95% CI = 0.35-1.40) עבור חולים עם שני עותקים של אלל ה-Wild type.

המומחה מצביע על הבעייתיות העולה מכך ששיעור האירועים שנצפה היה הפוך מהמצופה ביחס למצב נשאות אללים ה-‘loss-of-function‘ של CYP2C19: יחסי הסיכויים הראו סיכון מוגבר לאלו עם שני עותקים של הווריאנט הגנטי וסיכון מופחת באלו עם עותק אחד שלו, כאשר זה האחרון היה נמוך אף מהסיכון שנצפה בחולםי ללא הווריאנט הגנטי.

בניתוח נתוני החולים אשר שוחררו תחת טיפול ב-Clopidogrel, נמצא כי הטיפול ב-PPIs לא הגביר משמעותית את הסיכון הקליני. יחס הסיכון (HR) להיארעות שבץ מוחי, אוטם לבבי או תמותה בתום שנה של מעקב היה 1.24 (95% CI = 0.87-1.78; p=0.24), ולתמותה בתום שנה היה 1.15 (95% CI = 0.73-1.83; p=0.54).

לטענת המומחית, לאור העובדה כי מחקרים פרמקודינמיים מתוכננים-היטב הציעו כי תכשירי PPI מסוימים עלולים להחליש את ההשפעות נוגדות הטסיות של Clopidogrel, נשאלת השאלה מדוע הדבר אינו מתרגם לכדי סיכון מוגבר לאירועים קרדיווסקולאריים. היא מציעה כי יתכן והאינטראקציה הפרמקודינמית בין התכשירים הינה חלשה מדי, או לחילופין כי תגובתיות הטסיות צריכה ‘להידחף’ אל מעבר סף מסוים בטרם החולים יראו סיכון מוגבר. עד אשר יובן טוב יותר הקשר בין תגובתיות הטסיות ובין שיעור האירועים הקרדיווסקולאריים, יש לנקוט לדבריה במידה של זהירות כאשר מבססים החלטות קליניות על מדדים עקיפים ולא על תוצאות קליניות של ממש.

מאידך, המומחה סבור כי הפרמקודינמיקה תמיד תעמוד בקורלציה לאירועים הקליניים. לדבריו, ישנו גוף ידע אדיר הכולל נתונים של אלפי חולים בהם נבדק תפקוד הטסיות לאחר צנתור כלילי, אשר מראה כי אנשים בהם ישנה תגובתיות טסיות העולה על סף מסוים המטופלים ב-Clopidogrel הם הסובלים ממרבית האירועים האיסכמיים לאחר PCI. לפי ממצאים אלו, הוא מסביר, באם לנבדק ישנה תגובתיות טסיות גבוהה יותר כפי שנמדד ex vivo, הרי שישנה ככל הנראה תגובתיות טסיות גבוהה יותר גם in vivo, דבר המניע אירועים איסכמיים.

ראוי לציין כי בהצהרת קונצנזוס משותפת אשר פורסמה לאחרונה מטעם ה-American College of Cardiology, ה-American Heart Association (AHA) וה-American College of Gastroenterology, נכתב כי הירידה בסיכון בעקבות שימוש ב-PPIs הינה ניכרת יותר בחולים עם גורמי סיכון לדימום ממערכת העיכול, ועשויה לגבור על כל ירידה אפשרית ביעילות הקרדיווסקולארית של טיפול נוגד טסיות בעקבות אינטראקציה בין-תרופתית.

לבסוף, נזכיר כי לפני כשנה פורסם באותו ירחון מחקר דומה, אשר אף הוא למסקנה כי לא נצפה מידע חותך בדבר אינטראקציה בעלת משמעות קלינית בין שתי תרופות אלו.

Circulation 2011

לידיעה במדסקייפ