ציון דרך חדש בטיפול בסרטן מעי הגס חיובי ל :HER-2 בדיקת Guardant360 מבוססת ביופסיה נוזלית מאפשרת לזהות חולים המתאימים לטיפול  ממוקד עם מעכבי HER-2 להעריך אילו מטופלים יגיבו לטיפול, ולזהות מנגנוני עמידות ראשוניים לטיפול טרם התחלתו.

מחקר חדש פורסם בחודש שעבר בכתב העת Nature  Medicine נתן עדות נוספת התומכת בתועלת של תרופות ממוקדות ל– HER2 בחולי סרטן מעי גס גרורתי עם גידולים חיוביים ל– HER2. המחקר גם מצא שבדיקת ביופסיה נוזלית עשויה להציע יתרונות בזיהוי חולים המגיבים לטיפול.

מחקר ה TRIUMPH- הוא מחקר פרוספקטיבי, פאזה שנייה, רב מרכזי ביפן שתוצאותיו פורסמו לאחרונה בכתב העת Nature Medicine. המחקר העריך את יעילות הטיפול הממוקד עם pertuzumab ו– trastuzumab ב-30 חולי mCRC עם אמפליפיקציה של הגן HER2 שזוהתה באמצעות בדיקת ביופסיה נוזלית מסוג Guardant360 ו/או בדיקות על רקמת הגידול מסוג  אימונוהיסטוכימיה או Fluorescence in situ hybridization. בנוסף חלק מהחולים ביצעו בירור גנומי מבוסס על טכנולוגיית next generation sequencing מסוג Oncomine על רקמת הגידול, בדיקה אשר  מוכללת במסגרת סל הבריאות בישראל לחוליmCRC   .

המחקר הדגים כי בירור גנומי מביופסיה נוזלית מסוג Guardant360 מאפשר לזהות חולי  mCRC    חיוביים המתאימים לטיפול  ממוקד עם מעכבי HER2 בשיעור דומה לבדיקות פרופיל גנומי מרקמה וביעילות דומה, עם יתרונות נוספים שהוא יכול להעריך אילו מטופלים מגיבים לטיפול ולחשוף מנגנוני עמידות פוטנציאליים. מחברי המחקר מציינים כי בהתבסס על התוצאות, הם ימליצו על יישום בירור גנומי מביופסיה נוזלית ובדיקת HER2 מרקמה בפרקטיקה הקלינית כדי לזהות חולי mCRC המתאימים ביותר לתרופות ממוקדות HER2.

על פי החוקרים, המחקר עמד במטרת העל והדגים שיעורי תגובה אובייקטיביים לטיפול של 30% ו-28% בחולי mCRC שהיו חיוביים ל– HER2 על ידי בירור גנומי מרקמת גידול או ביופסיה נוזלית, בהתאמה. כמו כן, נמצא כי יותר ממחצית מהשינויים האונקוגניים שנמצאו בבירור הגנומי מביופסיה נוזלית לא זוהו בבירור הגנומי על רקמת הגידול הראשונית. תוצאה זו זוהתה במחקרים נוספים בעבר שהראו כי בדיקת בירור גנומי עדכני בזמן התחלת הטיפול מזהה בצורה מיטבית את החולים שיפיקו תועלת מטיפול ממוקד. על כן כתבו מחברי המאמר שלביצוע בירור גנומי מביופסיה נוזלית יש יתרון על גבי בירור מרקמה ראשונית.

בהקשר זה בדיקת Guardant360 הצליחה לזהות מוטציות עמידות לפני תחילת הטיפול, לדוגמה, מנגנון העמידות הנפוץ ביותר היה אובדן אמפליפיקציה של HER2 אשר נמצא בקורלציה עם חוסר תגובה לטיפולים מממוקדים לHER2- בקווי טיפול מאוחרים יותר בחולי סרטן השד והקיבה.

מעבר לכך,  בבירור גנומי מביופסיה נוזלית אפשר להעריך את תגובת המטופל לטיפול הממוקד בזמן אמת. נמצא כי ב-28 מטופלים שנבדקו טרם תחילת הטיפול ושלושה שבועות לאחר תחילת הטיפול, נצפתה ירידה ברמות הדנ”א הגידולי בדם בבדיקת Guardant360 מנקודת הזמן הראשונה לשנייה אשר תאמה הן לירידה בסיכון להתקדמות מחלה והן לירידה בסיכון לתמותה.

בנוסף, ביצוע בדיקת הביופסיה הנוזלית לאחר התקדמות המחלה תחת הטיפול הממוקד לHER-2 אפשר לזהות מוטציות העשויות לסייע בקבלת החלטות לגבי אפשרויות טיפול נוספות. סך הכול, ב-16 מתוך 26 חולים זוהה שינוי אחד בר טיפול לאחר התקדמות המחלה.

למעשה, בירור גנומי מסוג ביופסיה נוזלית הדגים יכולת לנטר תגובה לטיפול וגם לזהות מוטציות עמידות וכך יכול לסייע להפסיק את הטיפול במקרה של חוסר יעילות בהקדם האפשרי ולשנות כמה שיותר מהר לטיפול אחר.עם זאת, יש לציין כי ב-20 אחוז מהמקרים אשר בדיקת הביופסיה הנוזלית לא זיהתה את האמפליפיקציה של HER-2 מה שמצביע על כך שניתן להחמיץ חולים חיוביים ל HER-2 עם גידולים בעלי שיעור הפרשה נמוך של דנ”א גידולי לזרם הדם. אף על פי כן, מחברי המאמר מציינים כי שיעורי ההצלחה הגבוהים של בדיקת הביופסיה הנוזלית, מהירות קבלת התוצאה והיכולת לנטר שינויים בזמן אמת גוברים על חיסרון זה.

לסיכום, מדובר במחקר פרוספקטיבי ראשון מסוגו אשר הראה שמטופלים עם mCRC חיובי ל HER-2 זוהו על ידי בדיקת ביופסיה נוזלית נהנים מטיפול ממוקד ל HER-2 באופן דומה לחולים שזוהו על ידי בדיקות שגרתיות של גנוטיפ מרקמה. מעבר לכך לבדיקת ביופסיה נוזלית יש יתרון לבחירת המטופל המתאים למשטר טיפולי באמצעות זיהוי גורמי עמידות ראשוניים וכן זיהוי גורמי עמידות שניוניים. לכן, ההמלצה ליישם בדיקת ביופסיה נוזלית בפרקטיקה הקלינית עבור חולים עם mCRC לזיהוי מיטבי של מועמדים לטיפול ב pertuzumab –   בתוספתtrastuzumab .

בדיקת ביופסיה נוזלית מסוג Guardant360 הינה בדיקה גנומית מקיפה ורגישה אשר תוקפה והוכחה כבעלת יכולת לזיהוי שינויים גנומיים ברי טיפול בגידולים סולידיים. הבדיקה מתאימה לקו הטיפול הראשוני וכן עשויה לספק קו טיפולי ממוקד נוסף בעת התקדמות המחלה, על ידי איתור השינויים הגנומיים שהקנו עמידות לטיפול. Guardant360 היא הביופסיה הנוזלית הראשונה שאושרה על ידי ה FDA-והיא נמצאת בשימוש ע”י מעל 6000 אונקולוגים, מגובה ע”י 150,000 דגימות קליניות ואומתה במעל 250 מחקרים שפורסמו בכתבי עת מובילים.

מחקר זה מתווסף לסדרת מחקרים אשר הראו התאמה בין בירור גנומי מביופסיה נוזלית של   Guardant360    לבין בירור גנומי מרקמה ותועלת קלינית מטיפול על פי תוצאות הבדיקה. בדיקת Guardant360 ובדיקות האונקומיין משווקות בישראל על ידי אונקוטסט-רניום.

לקריאת המאמר המלא:

https://www.nature.com/articles/s41591-021-01553-w