מאת ד”ר בן פודה שקד 

ממחקר גנטי חדש אשר פורסם בגיליון דצמבר של ירחון New England Journal of Medicine עולה כי זוהו שני פולימורפיזמים של נוקליאוטיד יחיד (Single Nucleotide Polymorphisms, SNP’s) אשר מסבירים מעט יותר משליש מהשונות ברמות ה-Lipoprotein(a) (Lp[a]) בקרב נבדקים ממוצא אירופאי. לדברי החוקרים, מחקרם זה מוכיח בצורה שאינה משתמעת לשתי פנים כי Lp(a) הינו גורם סיבתי למחלה כלילית.

החוקרים טוענים כי המדובר בראיות במשכנעות ביותר עד כה כי חלבון ה-Lp(a) הינו חלק בלתי נפרד מהמנגנון הגורם למחלת לב. לדבריהם, באם ניתן יהיה למקד טיפול כנגדו, ניתן לצפות לירידה בסיכון להתפתחות המחלה. מומחה נוסף מהתחום אשר נתבקש להגיב לפרסום הדברים הביע אף הוא התרגשות מהתוצאות. לטענתו, המחקר הנוכחי הינו הגדול ביותר אשר פורסם עד כה אודות הרקע הגנטי למחלת לב כלילית.

במאמר מערכת שפורסם באותו גיליון ואשר מתייחס לפרסום הדברים, טוענים מומחים כי המחקר הנוכחי אכן מספק ראיות משכנעות התומכות ברעיון לפיו רמות הליפופרוטאין Lp(a) בפלסמה קשורות בקשר סיבתי להתפתחות של מחלה כלילית.

כמו כן, בהצהרה לעיתונות שפורסמה מטעם ה-British Heart Foundation, ובה מתואר Lp(a) כ’סוג שלישי של כולסטרול’, מנסים מומחים לתאר את הממצאים בפרספקטיבה. לטענתם, העלייה בסיכון בקרב אנשים עם רמות גבוהות של Lp(a) הינה פחותה משמעותית לעומת העלייה בסיכון בקרב אלו עם רמות גבוהות של כולסטרול מסוג LDL. לפיכך, Lp(a) איננו בא במקום LDL, אשר הינו בעל משקל רב יותר ביחס לסיכון למחלת לב כלילית, לדבריהם. התקווה כעת היא שבאמצעות מיקוד הטיפול כנגד שניהם גם יחד ניתן יהיה להשיג צמצום מוצלח יותר של הסיכון, מסבירים המומחים.

החוקרים מסבירים כי התוצאות לא היו צפויות, בין היתר מאחר וקבוצתם לא התכוונה להתמקד ב-Lp(a) באופן ספציפי מלכתחילה. לדבריהם, מחקרים מסוג Genomewide Association Studies (GWAS), על אף היותם פורצי דרך, לא מצאו כפי שניתן היה לצפות שימצאו אודות הסיכון למחלת לב עד כה. במקרים רבים, לא ברורה הייתה המשמעות של ממצאים שעלו ממחקרים שכאלו, הם מוסיפים, ומציינים כדוגמא לכך כי משתנים רבים שטרם נחשפו אינם קשורים לגן יחיד זה או אחר, ומצויים באזור ‘מדברי ושומם’ של הגנום. הם מציינים כי ברור היה שהמחקר הנוכחי, אף הוא GWAS, יהיה בעל כוח לזהות וריאנטים גנטיים שכיחים בלבד.

לפיכך, ביקשו החוקרים במחקרם זה לבחון גם וריאנטים גנטיים פחות שכיחים, בהתבסס על ההיפותזה לפיה וריאנטים אלו עשויים לגרום לעלייה רבה יותר בסיכון. לדבריהם, תרו אחר וריאנטים המצויים בקרב כ-5-10% מהאוכלוסייה ואשר עלולים להכפיל את הסיכון למחלה כלילית.

באמצעות שבב גנטי חדש (HumanCVD BeadChip) המכיל קרוב ל-50,000 SNP’s בתוך 2,100 גנים מועמדים, בחנו החוקרים קשרים בקרב 3,145 נבדקים עם מחלה כלילית ו-3,352 נבדקים כקבוצת ביקורת, שמקורם בארבע מדינות באירופה (בריטניה, איטליה, שבדיה וגרמניה). לאחר מכן, שבו על הממצאים בשלוש אוכלוסיות בלתי תלויות הכוללות סך של 4,846 נבדקים נוספים עם מחלה כלילית ו-4,594 נבדקים כקבוצת ביקורת.

עלה בידם של החוקרים לזהות שלושה אזורים כרומוזומליים הקשורים בצורה חזקה עם הסיכון להתפתחות של מחלה כלילית: 9p21 ו-1p13 (אשר נקשרו בעבר עם מחלה כלילית ועם רמות כולסטרול מסוג LDL, בהתאמה, במחקר קודם מסוג GWAS), וכן 6q26, המצוי בלוקוס ה-Lipoprotein (LPA).

החוקרים מסבירים כי בשלב זה נתקבלו תוצאות מעורבות, אולם מוסיפים כי האות החזק ביותר עלה מהגן החדש המקודד ל-Lp(a) (המכונה LPA), אשר הקשר עמו היה חזק משמעותית יותר לעומת אלו שנצפו במחקרים קודמים.

בנוסף, זיהו החוקרים שני וריאנטים נפוצים בלוקוס ה-LPA, והם rs10455872, אשר הראה יחס סיכויים למחלה כלילית של 1.70 (95% CI = 1.49-1.95), ו-rs3798220, אשר הראה יחס סיכויים של 1.92 (95% CI = 1.48-2.49). שני הוריאנטים שזוהו נקשרו בצורה חזרה לרמות מוגברות של Lp(a), למספר קטן יותר של עותקי גן ה-LPA, וכן לגודל קטן יותר של Lp(a). בנוסף, ניתוח-על הראה כי במדד גנוטיפ ובו שני ה-SNP’s שבגן LPA, יחס הסיכויים למחלה כלילית היה 1.51 עבור וריאנט אחד ו-2.57 עבור שניים ומעלה. לאחר תקנון לרמות ה-Lp(a) בפלזמה, נעלם הקשר בין גנוטיפים אלו ובין מחלה כלילית, ממצא נוסף התומך בתפקיד הסיבתי של Lp(a) במחלה כלילית.

מומחה בתחום טוען כי מעבר להימצאות השכיחה ולסיכון הגבוה, המחקר הנוכחי משכנע בנוסף בשל הקשר בין רמות ה-Lp(a) ובין המבנה השונה שלו, עם פחות חזרות וגודל קטן יותר של החלקיקים, ממצאים אשר כולם עומדים בקנה אחד עם סיכון מגובר למחלת עורקים כליליים.

החוקרים מוסיפים כי נותרה השאלה האם כמות רבה יותר של Lp(a) בדם היא שקובעת את הסיכון, או שמא גודל המולקולה הוא שקובע. לדבריהם, המחקר מעיד על כך שלשניהם חשיבות. כך, ככל שגודל מולקולת ה-Lp(a) קטן יותר, כך גדל הסיכון למחלה כלילית. עם זאת, יש צורך במחקרים נוספים שיאשרו ממצא זה, הם מזכירים.

במאמר המערכת, טוען מומחה בתחום כי האיתור של 9p21.3 ו-1p13 על ידי קבוצת החוקרים מייצג אישור משמעותי לממצאים קודמים אלו.

בהמשך, ביקשו החוקרים לבחון לעומק את הקשר ל-LPA. בהקשר זה, הם מדווחים על שלושה ממצאים חשובים. הראשון, כי שני ה-SNP’s שנמצאו ב-LPA מסבירים כ-36% מהשונות הכוללת ברמות ה-Lp(a) בפלזמה. השני, כי שני ה-SNP’s קשורים עם מחלה כלילית. והשלישי, כי לאחר תקנון לרמות ה-Lp(a) בפלזמה, הקשר בין הגנוטיפים של LPA ובין מחלה כלילית נעלם כלא היה.

כותב מאמר המערכת מבקש להזכיר כי חלק מממצאים אלו למעשה נבנים על ממצאים ממחקרים קודמים, בהם מחקר צרפתי ומחקר דני, בהם מבנה המחקר היה שונה, וכי יחד כל המחקרים הללו מוכיחים בצורה חד משמעית כי באנשים ממוצא אירופאי, רמות גבוהות של Lp(a) בפלזמה הקשורות בפולימורפיזמים ב-LPA כרוכות בסיכון מוגבר למחלה כלילית.

בנוסף, תוהה המומחה אודות ההשלכות הקליניות של המחקר הנוכחי. לדבריו, סביר כי ההתלהבות סביב מדידת רמות ה-Lp(a) בפלזמה (ואולי אף בבדיקת הוריאנטים הגנטיים ב-LPA) לשם הערכת הסיכון למחלה כלילית תלך ותגבר. עם זאת, יש צורך לטענתו במחקרים נוספים בתחום במטרה לבחון שמא Lp(a) אכן יהיה שימושי קלינית ביחס לסוגיות כגון סיווג הסיכון והבנה טובה יותר של האופן בו רמותיו המוגברות מובילות לסיכון מוגבר למחלה כלילית. בנוסף, מאחר והמחקר האמור מוגבל לנבדקים לבנים, יש צורך בהמשך המחקר אודות שונות רמות ה-Lp(a) והסיכון למחלה כלילית בקרב קבוצות ממוצאים אתניים אחרים. לבסוף, מציין המומחה כי המידע הגנטי מעלה את ההיפותזה לפיה הורדת רמות ה-Lp(a) בפלזמה באמצעים תרופתיים עשויה לצמצם את הסיכון למחלה כלילית.

בהקשר זה מציין מומחה בתחום כי ישנן תרופות המורידות את רמות ה-Lp(a), וכי היחידה הזמינה כעת הינה Niacin, אשר פותחה במטרה להגביר את רמות הכולסטרול מסוג HDL אולם בנוסף מורידה משמעותית את רמות ה-Lp(a). עם זאת, לתרופה חיסרון משמעותי בכך שגורמת לגלי חום (Flushing).

קבוצה נוספת של תרופות אשר מצויות בשלבי פיתוח שונים ומורידות את רמות ה-Lp(a) הינן מעכבי ה-Cholesteryl-ester Transfer Protein (CETP), כגון Anacetrapid, אשר מעלות בנוסף את רמות ה-HDL, וכן תרופת אנטיסנס המכוונת ישירות כנגד Apolipoprotein B, המכונה Mipomersen.

עם זאת, החוקרים טוענים כי התכשיר האידיאלי יהיה כזה אשר מוריד את רמות ה-Lp(a) בלבד. כשיוצג תכשיר כזה, הם מוסיפים, ניתן יהיה לערוך מחקרים גדולים בשאלה. כותב מאמר המערכת מסכים ומציין כי המחקר הנוכחי קורא למיקוד מחדש של תשומת הלב ברמות ה-Lp(a) בפלזמה כיעד טיפולי אפשרי.

N Engl J Med 2009; 361: 2518-2528

לידיעה במדסקייפ