מידע ממחקר גנטי קטן עוזר להטיל אור על התגובה המשתנה לטיפול בחוסמי בטא בחולים עם אי ספיקת לב, כאשר החוקרים הראו שפולימורפיזם של רצפטור בטא 1 אדרנרגי מביא לאפקט אגוניסטי הפוך ספציפי וניכר בעת טיפול בחוסם בטא carvedilol.

לדברי החוקרים, המידע הנוכחי מראה בפעם הראשונה מדידות בזמן אמת של איקטוב רצפטורים בטא 1 אדרנרגי בתאים חיים ומספק עדות לסופר רגישות של הוריאנט השכיח ARG389 של רצפטור בטא 1 אדרנרגי ל- carvedilol. תוצאות המחקר פורסמו במהדורת ינואר של Journal of Clinical Investigation. בנוסף, יהיה מעניים לבדוק אם חולים הנושאים פולימורפיזם של ARG389 ירוויחו מטיפול ב- carvedilolבניגוד לחוסמי בטא אחרים.

תגובה טובה יותר בטיפול ב- carvedilol

פולימורפיזם נפוץ של רצפטור בטא 1 אדרנרגי הוא החלפת ארגינין (ARG) או גליצין (GLY) במיקום 389. שכיחות הפולימורפיזם משתנה בהתאם לקבוצה האתנית, כאשר אלל של ARG389 יותר נפוץ באנשים עם רקע אירופאי ופחות נפוץ באפריקאים אמריקאים.

החוקרים בדקו בעיקר פולימורפיזם של רצפטור בטא 1 אדרנרגי, היות ואפקטים מועילים של חסימת רצפטור בחולי אי ספיקת לב השתנתה על פי האתניות, דבר שהוביל להשערה כי הטרוגניות גנטית ביחס לרצפטור בטא 1 אדרנרגי יכולה להסביר את חוסר היתרון המופיע בחלק מהחולים. בשנת 2004 לדוגמא, בתת אנליזה של מחקר BEST (Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial), שבדקה 1040 חולים עם אי ספיקת לב בינונית עד קשה, טיפול ב- bucindololבחולים עם וריאנט ARG389 הביא לשיפור בהישרדות ולירידה במקרי התמותה ובמקרי האשפוזים, בעוד שחולים עם וריאנט אחר לא הראו תגובה לטיפול מבחינת הישרדות, מקרי תמותה או מספר אשפוזים.

למרות ממצאים אלה, מידע ממחקרים קליניים, שבדקו את הקשר בין מגוון פולימורפיזמים ובין טיפול בחוסמי בטא, שנוי במחלוקת. כך שקשה להגיע למסקנות בנוגע לחשיבות של פולימורפיזמים אלה בנוגע לתוצאות הטיפול.

במחקר הנוכחי, החוקרים רצו לבדוק אם פולימורפיזם ARG-GLY בעמדה 389 קובע רגישות של תגובה לטיפול בחוסמי בטא על ידי שימוש ב- טכנולוגיית FRET (fluorescent resonance energy transfer) המקליטה ישר בזמן אמיתי כל שינוי מבני של הרצפטור החלבוני המוביל לאיקטובו. בהתבסס על העברת אנרגיית רזוננס בין מולקולות הפלואורוסנט, שיטת ה-FRET מאפשרת מדידת אינטראקציות בין חלבונים, כגון שינויים דינאמיים בתוך החלבונים.

בהשוואת מאפייני איקטוב של שני הפולימורפיזמים, החוקרים דיווחו על הבדלים בתגובה של וריאנטי הרצפטורים לחוסמי בטא שונים. Metoprolol, bisoprolol ו- carvedilol יכלו במידות שונות “לכבות” באופן פעיל את וריאנט GLY389 של רצפטור בטא 1 אדרנרגי בתאים קרדיאליים של עכבר. Metoprolol ו- bisoprolol גרמו לשינוי מבני ברצפטורים GLY389 ו- ARG389, אך האפקט היה קטן ולא שונה בין שני הוריאנטים של הרצפטורים.

בניגוד לכך, טיפול ב- carvedilol גרם לאגוניזם הפוך חזק בשני הרצפטורים, אך וריאנט ARG389 הפגין עליה של פי 2.5 ביחס FRET בהשוואה ל- GLY389, דבר המייצג שינוי גדול יותר בשינוי המבני של הרצפטור בעת קשירת חוסם הבטא. זה מוביל להוצאת הרצפטור מכלל פעולה בהמשך הדרך, המוצג על ידי ירידה ניכרת ברמות CAMP. מחקר זה זיהה תכונה מיוחדת של carvedilol, שעשויה להפוך לרלוונטית קלינית.

במאמר מערכת נילווה נכתב כי המחקר מייצג הערכה ישירה ראשונה של GPCR (G-protein-coupled receptor) המשפחה, שאליה שייך רצפטור בטא 1 אדרנרגי. לממצאי המחקר יש חשיבות קלינית, כששוקלים את השונות האתנית והאינטר אינדיבידואלית הקורת בתגובה לטיפול בחוסמי בטא באי ספיקת לב.

האלל ARG389 פחות נפוץ ב-20% בקרב חולים אפריקאים אמריקאים בהשוואה לחולים לא אפריקאים אמריקאים, ודבר זה יכול להסביר את התגובה הפחות טובה לחוסמי בטא. במחקר BEST, לדוגמא, לחולים האפריקאים האמריקאים היה חסר ביתרון בעת טיפול ב-bucindolol לעומת החולים האחרים.

בנוסף, carvedilol בניגוד ל- Metoprolol ול- bisoprololהוא חוסם בטא לא סלקטיבי ויכול לפעול על רצפטורים אחרים במשפחת  GPCR. בגלל זה, יכולים להיות אפקטים אחרים של רצפטורים אלה על שליטה על קצב הלב. מחקר זה נותן אמון ביכולת הקיום של התערבויות פרמקולוגיות המותאמות למבנה הגנטי של כל פרט ובמימוש רפואה אישית עבור טיפול בהפרעות קרדיווסקולריות כגון אי ספיקת לב.

J Clin Invest 2007; 117; 229-235

לידיעה במדסקייפ