אנליזה חדשה המתפרסמת ב-JAMA של מחקר ה-TECOS מצביעה על כך שהטיפול ב- sitagliptin(ג’נוביה, MSD) אינו משפיע על הסיכון לאישפוזים בשל אי ספיקת לב בקרב חולי סוכרת, הן לכלל חולי הסוכרת והן לתתי קבוצות בסיכון מוגבר לאישפוזים בשל אי ספיקת לב. במאמר מערכת נלווה כותב  Benjamin M. Scirica שנראה שסיטגליפטין הוא מעכב ה-DPP-4 הבטוח ביותר מבחינה קרדיווסקולרית.

ברקע מציינים החוקרים כי מחקרים קודמים הצביעו על כך ששימוש במעכבי DPP-4 עלול להעלות את הסיכון לאי ספיקת לב (HF) בחולי סוכרת סוג 2. סקסגליפטין למשל הדגים עלייה מובהקת בסיכון לאישפוזים בשל אי ספיקת לב, וגם אלוגליפטין היה קשור,  אם כי לא באופן מובהק סטטיסטית, לעלייה בסיכון לאישפוזים בשל HF .

במחקר ה-TECOS (ר”ת של Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin) מעכב ה-DPP-4 סיטלגיפטין הפגין non-inferiority מול פלצבו בכל הקשור לתוצאים קרדיווסקולרים כגון אוטם לבבי, שבץ, ומוות על רקע קרדיווסקולרי.

כמו כן, החוקרים מדגישים כי אבחנת אי ספיקת לב מהווה גורם סיכון לסוכרת סוג 2, ושנוכחות סוכרת קשורה לעלייה של 30% בסיכון לאישפוזים בשל אי ספיקת לב במחקרי עוקבה עדכניים.

מטרת האנליזה הנוכחית הייתה להעריך ולנתח לעומק את הקשר בין השימוש בסיטגליפטין לאישפוזים בשל אי ספיקת לב (hHF) .

מחקר ה-TECOS היה מחקר אקראי, כפול סמיות, שהעריך בטיחות קרדיווסקולרית של סיטגליפטין מול פלצבו, (חשוב לציין כי כל אחת מהחלופות התווספה לטיפול תרופתי קיים לסוכרת). יעד המחקר הראשי היה משלב של אשפוז על רקע של תעוקת לב לא יציבה, אוטם לבבי, שבץ, ומוות על רקע קרדיווסקולרי.נכללו 673 אתרים ב-38 מדינות שבהן גויסו למחקר 14,671 חולי סוכרת סוג 2 עם מחלה טרשתית מוכחת.  המחקר נמשך מדצמבר 2008 ועד מרץ 2015. חציון תקופת המעקב עמד על 2.9 שנים.

השפעת סיטגליפטין על שכיחות אשפוזים על רקע אי ספיקת לב הוגדרה מלכתחילה כיעד מחקר שניוני. הושווה האפקט של הטיפול על hHF , על משלב של hHF או מוות על רקע קרדיווסקולרי, ועל משלב של- hHF או תמותה מכל סיבה. בכל ההשוואות לא נמצאה הבדל בין שתי זרועות המחקר.

אנליזות תומכות כללו סה”כ אירועי hHF (אירוע ראשון ואירועים חוזרים), ומוות לאחר hHF .

בוצעה גם מטה אנליזה שהעריכה את האפקט של מעכבי ה-DPP-4 על hHF או מוות קרדיווסקולרי.

החוקרים מדווחים כי מבין 14,671 המשתתפים, 7,332 הוקצו רנדומלית לסיטגליפטין, ו-7,339 לפלצבו. האישפוזים בשל HF הופיעו ב-3.1% (228 מטופלים) ו-3.1% (229 מטופלים) בקבוצות הסיטגליפטין והפלצבו, בהתאמה. יחס סיכון לא מתואם היה 1.00 (בטווח 0.83-1.19) . לא היה הבדל גם בסך אירועי ה- hHFבין קבוצת הסיטגליפטין (345 אירועים)  והפלצבו (347 אירועים), כשהסיכון היחסי גם כאן היה 1.00 (בטווח 0.8-1.25) .

גם מס’ המטופלים שחוו מספר אירועי hHF (כלומר יותר מארוע אחד למטופל) היה דומה בין קבוצת הסיטגליפטין לפלצבו (63 לעומת 69, בהתאמה) . כך גם לגבי מטופלים שאובחנו כסובלים מ-HF בתחילת המחקר: לא היה הבדל בין קבוצות הטיפול בשכיחות-hHF , מוות קרדיווסקולרי, או שילוב של השניים.

תמותה מכל סיבה לאחר hHF הייתה גם דומה בין קבוצות הסיטגליפטין והפלצבו (29.8% לעומת 28.8% בהתאמה), כמו גם תמותה קרדיווסקולרית (22.4% לעומת 23.1% בהתאמה).

לא הייתה שונות באפקט של סיטגליפטין על hHF באנליזות לפי 21 תתי קבוצות שונות .

בפרסום זה הוצגה גם מטה-אנליזה של שכיחות hHFבשלושה מחקרי בטיחות קרדיווסקולרית של מעכבי שהראתה הטרוגניות בינונית (I 2 = 44.9, P = .16). החוקרים סבורים שהבדלים בין אוכלוסיות המחקר אינם יכולים להסביר את ההבדל בתוצאות של המחקרים הנ”ל, אולם השונות בין התרופות עצמן כן. הם מציינים עוד שגם ב-TECOS וגם ב- SAVOR-TIMI 53 (המחקר שבחן את סקסגליפטין) לא היה קשר בין רמות ה-A1c בתחילת המחקר והסיכון ל- hHF.

החוקרים מסכמים את התוצאות בכך שלסיטגליפטין אין אפקט על hHF בחולי סוכרת סוג 2, הן לכלל החולים והן בתתי קבוצות של חולים בסיכון גבוה. לדעתם, הממצאים הללו מספקים עדות תומכת נוספת לכך שהסיטגליפטין ניתן לשימוש בבטחה באוכלוסייה של חולי סוכרת סוג 2 הנמצאים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה.

במאמר מערכת באותו גיליון, מציין המחבר, Benjamin M. Scirica, שללא קשר לצורת הניתוח, ובהתבסס על שימוש בכלים אנליטיים דומים ב- SAVOR-TIMI 53ובמחקר ה- EXAMINE, במחקר ה- TECOS לא היה כל סימן של עלייה כלשהיא בסיכון לאישפוזים בשל אי ספיקת לב, או לכלל האישפוזים בשל אי ספיקת לב, וכן גם לא נצפתה כל עדות להטרוגניות כלשהיא בסיכון לאישפוזים בשל אי ספיקת לב לפי זמן או תתי קבוצות. ממצאים אלה מנוגדים לאלה של סקסגליפטין , שבהם הסיכון הגדול ביותר לאישפוזים בשל אי ספיקת לב נצפו רק במהלך השנה הראשונה לטיפול לאחר החלוקה האקראית.

גם מחבר מאמר המערכת סבור שההבדלים הקלים באוכלוסיות המטופלים בין המחקרים השונים אינו נראה שיכול להסביר את התוצאות, כאשר ההקצאה העיוורת והחלוקה הראנדומלית אמורות להגן מפני עיוות בתוצאות.

הוא מציין גם כי בשל העובדה שלא היו סימנים לאי ספיקת לב בקרב משתמשי ה-GLP-1 מסוג lixisenatide , ניתן לשער שקיים הבדל בבחירת המטופלים לקבוצת מעכבי DPP-4 עבור מטופלים שאינם נכללים בקבוצות הטיפול ב-GLP-1 אשר איכשהו משפיע על האיזון ומעלה את הסיכון לאישפוזים בשל אי ספיקת לב.

בנוסף, מציין המחבר, בשני מחקרים שבחנו בטיחות קרדיווסקולרית נמצא שבאחד מהם , שבו השתתפו מטופלים עם תפקוד ירוד של חדר הלב השמאלי,  וילדגליפטין העלתה את הנפח הדיאסטולי החדרי בהשוואה לפלצבו, ובמחקר נוסף לירגלוטייד (מקבוצת ה-GLP-1)  היה קשור לעלייה בתמותה ואישפוזים בשל אי ספיקת לב.

לסיכום הוא טוען שזיהוי התרופות שהן גם אפקטיביות להשגת איזון גליקמי וגם בעלות בטיחות קרדיווסקולרית מוכחת במטופלים עם אי ספיקת לב הוא צורך קליני חיוני. להערכתו, מבין התכשירים שנבחנו ממשפחת מעכבי ה-DPP-4 , סיטגליפטין נראית כתרופה עם הפרופיל הקרדיווסקולרי הבטוח ביותר.

JAMA Cardiol. Published online April 13, 2016

JAMA Cardiol. Published online April 13, Editorial