מאת ד”ר בן פודה שקד

ממחקר חדש שפורסם אשר הוצג בכנס השנתי של ה-European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) ובו ביצעו החוקרים ניתוח חוזר לנתונים ממחקר ה-German Diabetes Dialysis Study (4D), עולה כי השימוש בתכשיר Atorvastatin הביא לירידה משמעותית במספר האירועים הלבביים הקטלניים ובאלו שאינם קטלניים, כמו גם בתמותה הכוללת, בקרב חולים עם סוכרת מסוג 2 המטופלים בדיאליזה ואשר הראו את רמות הכולסטרול מסוג LDL הגבוהות ביותר מבין אוכלוסיית המחקר.

החוקרים מציינים כי יהיה צורך לטפל בשלושה חולים בלבד מבין קבוצה זו של חולים עם רמות ה-LDL הגבוהות ביותר למשך חמש שנים על מנת למנוע מקרה יחיד של אירוע לבבי חמור (Major Adverse Cardiac Event, MACE).

החוקרים מזכירים כי מחקר ה-4D נערך במטרה לבחון שמא רמות ה-LDL הבסיסיות מנבאות את מספר האירועים הקרדיווסקולאריים ואת התמותה הכוללת באוכלוסיית חולים זו. בנוסף, המחקר בדק שמא ההשפעה של Atorvastatin על התוצאות הקליניות תלויה ברמות הכולסטרול מסוג LDL בתחילת המעקב. הם מסבירים כי חולים המטופלים בהמודיאליזה מצויים בסיכון מוגבר משמעותית לאירועים קרדיווסקולאריים, וכי תכשירים מקבוצת הסטטינים הוכחו כמורידים את שיעור האירועים הללו באוכלוסיות חולים רבות במחקרים פרוספקטיביים. לדבריהם, נראה שהורדת רמות השומנים בדם מפחיתה את הסיכון הקרדיווסקולארי בשלבים המוקדמים של מחלת כליות כרונית ובקרב מושתלי כליות. עם זאת, החשיבות של שומנים בהתפתחות תחלואה קרדיווסקולארית בקרב חולים המטופלים בהמודיאליזה איננה מובנת לחלוטין, הם טוענים.

לדברי החוקרים, ככלל במחקרים הבוחנים תכשירים מקבוצת הסטטינים, יתרונותיהם המוחלטים והיחסיים גדולים יותר בקרב חולים המראים רמות גבוהות במיוחד של כולסטרול מסוג LDL בתחילת המעקב. עם זאת, שני מחקרים מבוקרים שבוצעו בהקצאה אקראית של החולים ובהשוואת התרופה לתרופת דמה, מחקר ה-4D ומחקר AURORA, אשר כללו שניהם חולים עם מחלת כליות סופנית, נצפו תוצאות שליליות.

במחקר ה-4D נכללו 1,255 גברים ונשים עם סוכרת מסוג 2 המטופלים בהמודיאליזה ומראים רמות כולסטורל מסוג LDL של 80-190 mg/dL ורמות טריגליצרידים של מתחת ל-1000 mg/dL, אשר הוקצו אקראית לקבל טיפול ב-Atorvastatin במינון 20 מ”ג ליום, או לחילופין תרופת דמה. התוצא המשולב העיקרי של המחקר נקבע כתמותה קרדיווסקולארית, אוטם לבבי שאינו קטלני ושבץ מוחי. המחקר נמשך עד שנרשמו 424 אירועים שכאלו.

במחקר AURORA נכללו 2,776 חולים, מהם 27% הסובלים מסוכרת, המטופלים בהמודיאליזה או המופילטרציה אשר טופלו ב-Rosuvastatin במינון 10 מ”ג ליום או לחילופין בתרופת דמה. התוצא העיקרי היה דומה לזה שהוגדר במחקר ה-4D.

החוקרים הופתעו למצוא כי מידת הירידה ברמות הכולסטרול מסוג LDL הייתה דומה בין שני המחקרים, עם ירידה חציונית של 42% במחקר 4D וירידה ממוצעת של 43% במחקר AURORA. רמות ה-LDL הבסיסיות היו 120 mg/dL במחקר 4D אולם 100 mg/dL בלבד במחקר AURORA.

החוקרים מדווחים כי התוצאות העיקריות הכוללות של שני המחקרים היו כמעט זהות, וכי נצפתה ירידה של 8% בשיעור היארעות התוצא העיקרי במחקר ה-4D וירידה של 4% בזו של מחקר AURORA עבור הטיפול התרופתי הפעיל בהשוואה לתורפת הדמה במהלך שש שנות מעקב, ירידות ששתיהן לא הגיעו לכדי מובהקות סטטיסטית (p=0.37 ו-p=0.59, בהתאמה). לפיכך, הם מסיקים כי בסך הכל לא נצפתה השפעה של הורדת רמות הכולסטרול באמצעות סטטינים בחולים אלו המטופלים בהמודיאליזה בשני המחקרים האמורים.

החוקרים מבקשים להזכיר כי במטה-אנליזות קודמות נמצא כי ישנה ירידה של כ-25% באירועים הקרדיווסקולאריים עבור כל ירידה של 39 mg/dL (1 mmol/L) ברמות ה-LDL. יתרה מכך, הירידה בסיכון היחסי הנצפית בעבור ירידה נתונה בסיכון המוחלט ברמות ה-LDL הינה אחידה בין כל הרבדים של הערכים הבסיסיים. לבסוף, נמצא לדבריהם כי ירידות מוחלטות ברמות ה-LDL המושגות באמצעות מינון נתון של סטטין הינן משמעותיות יותר כאשר הרמות הבסיסיות גבוהות יותר.

לפיכך, ניסחו החוקרים את ההשערה לפיה התועלת הקרדיווסקולארית של שימוש ב-Atorvastatin במחקר 4D הייתה רבה יותר ברמות בסיסיות גבוהות יותר של כולסטרול מסוג LDL מאשר ברמות בסיסיות נמוכות. שנית, ביקשו לבחון במחקרם זה את ההשפעה של רמות ה-LDL כגורם מנבא של אירועים קרדיווסקולאריים. לשם כך, ריבדו החוקרים את משתתפי מחקר ה-4D לרביעונים על פי רמות ה-LDL הבסיסיות שלהם.

החוקרים מציינים כי שתי נקודות היעד שהגיעו לכדי מובהקות סטטיסטית עבור Atorvastatin בהשוואה לתרופת דמה עם העלייה ברמות ה-LDL הבסיסיות היו התוצא המשולב העיקרי (p=0.061) ושיעור התמותה הכולל (p=0.079). לפיכך, נצפתה לדבריהם מגמה קלה לעבר סיכון נמוך יותר לתוצאים הווסקולאריים המתוארים ביחס לרמות הכולסטרול מסוג LDL.

החוקרים מדווחים כי בכל הרביעונים, הירידה היחסית ב-LDL הייתה סביב 35%, כאשר הירידה המוחלטת הייתה גדולה יותר ברביעון עם ערכי ה-LDL הבסיסיים הגבוהים ביותר (53.1 mg/dL) בהשוואה לרביעון הנמוך ביותר (35.3 mg/dL). לדבריהם, ירידה זו ב-LDL ברביעון הגבוה ביותר הביאה לירידה של 35% בתוצא המשולב העיקרי בעקבות הטיפול ב-Atorvastatin לעומת תרופת הדמה בתום שש שנות מעקב (HR, 0.65; CI = 0.44-0.96; p=0.032).

באופן דומה, כל היעדים המשניים עבור הרביעון הגבוה ביותר היו מובהקים סטטיסטית (p<0.05) כשהושווה הטיפול ב-Atorvastatin לתרופת הדמה בתום שש שנים, לרבות תמותה קרדיאלית, אוטם לבבי שאינו קטלני, תמותה לבבית פתאומית ושילוב של כל האירועים הלבביים (HR של 0.58, 0.50, 0.48 ו-0.54, בהתאמה).

באשר לתמותה הכוללת, מציינים החוקרים כי נצפתה ירידה מובהקת סטטיסטית אשר הגיעה לכדי כ-30%.

על מנת לחשב את מספר החולים בהם יהיה צורך לטפל על מנת לראות תועלת (Number needed to treat, NNT), תוקנו תוצאות ה-4D למשך טיפול של חמש שנים, וכן נעשה שימוש בנקודת יעד וסקולארית מקובלת במחקרים הבוחנים סטטינים, הוא ה-MACE. הגדרת ה-MACE כוללת אוטם לבבי שאינו קטלני, תמותה לבבית, צורך ברה-וסקולאריזציה וכדומה. החוקרים מסבירים כי במחקרים קודמים שבחנו את השימוש בסטטינים, נע ה-NNT בין 3 ל-10 במשך חמש שנים של טיפול למניעת מקרה יחיד.

לטענת החוקרים, מהתבוננות בתוצא המשולב העיקרי של מחקר ה-4D ניתן להסיק כי יש צורך לטפל בארבעה חולים סוכרתיים המטופלים בדיאליזה המראים רמות כולסטרול מסוג LDL גבוהות מ-145 mg/dL (הרביעון הגבוה ביותר) עם Atorvastatin למשך חמש שנים (על מנת למנוע מקרה יחיד). ביחס לתמותה מכל סיבה שהיא, ניתן לדבריהם למנוע מקרה תמותה אחד על ידי טיפול בשישה חולים בממוצע, ועל מנת למנוע מקרה יחיד של MACE במשך חמש שנים, עומד ה-NNT על שלושה חולים. הם מדגישים כי זהו ערך ה-NNTA הנמוך ביותר שנצפה עד כה במחקרים הבוחנים שימוש בסטטינים.

לאור התוצאות האמורות, מסיקים החוקרים כי יש לשקול טיפול בסטטינים בקרב חולי דיאליזה הסובלים מסוכרת מסוג 2 המראים רמות גבוהות של כולסטרול מסוג LDL, משמע רמות LDL העולות על 145 mg/dL (או 3.8 mmol/L). הם סבורים כי יתכן ותהיה תועלת גם להצבת רף זה ב-130 mg/dL, הוא הערך ששימש להבחין בין הרביעון הגבוה ביותר וזה השני בגובהו במחקרם זה.

מומחה בתחום אשר נכח בכנס, ונטל חלק בעריכת מחקר ה-AURORA, מציין כי קבוצתם מצאה תוצאות דומות מאוד כשבחנו את השימוש ב-Rosuvastatin בקרב הנבדקים עם רמות ה-LDL הבסיסיות הגבוהות ביותר.

מומחה נוסף מתחום הנפרולוגיה אשר נכח בכנס הטיל ספק בהמלצת החוקרים לפיה יש לטפל ב-Atorvastatin בהתבסס על תוצאות הניתוח המחודש של נתוני מחקר ה-4D. לדבריו, ישנה בעייתיות בניסוח המלצות על פי ניתוח תת-קבוצה של חולים אשר לא הוגדר ותוכנן מראש. בנוסף, היה לטענתו מפרש מעט אחרת את תוצאות המחקר, כך שמסקנתו הייתה שכגובה ה-LDL, כך גודל התועלת שבשימוש בתרופה. לבסוף, הוא טוען כי בטרם מנסחים המלצות יש לבצע מטה-אנליזה של אותן תת-קבוצות של חולים על בסיס המחקרים האחרים שבוצעו בתחום.

מתוך הכנס השנתי של ה-European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) שנערך בחודש יולי 2010 במינכן.

לידיעה במדסקייפ