מחקר חדש, מחקר ה-DECLARE , שהוצג אמש בכנס ה-AHA בשיקגו ופורסם ב-NEJM מראה כי השימוש בתרופה פורסיגה (dapagliflozin) הוביל להפחתה של 27% באשפוזים על רקע אי ספיקת לב , ולהפחתה של 47% בהתדרדרות בתפקודי כליה ואי ספיקה כלייתית. עם זאת לא היה הבדל בשיעור האירועים הקרדיווסקולריים המג’וריים (MACE ) בין המטופלים בפורסיגה ובקבוצת הפלצבו.

מחקר הדיקלייר (DECLARE) הוא מחקר קליני רחב היקף (מעל ל17,000 מטופלים), אשר בחן את כל סוגי חולי הסוכרת מסוג 2, גם אלו שעדיין לא פיתחו מחלה לבבית מוכחת, אך בעלי מספר גורמי סיכון לבביים וגם חולים שעברו כבר אירוע לב ו/או בעלי מחלה  קרדיווסקולרית פעילה.

מרבית המטופלים (60%) היו חולי סוכרת עם גורם סיכון נוסף (דיסליפידמיה, יתר לחץ דם, מעשנים), ואילו ל40% הייתה מחלה לבבית מוכחת.

המחקר נערך ב-33 מדינות והחוקר הראשי שהוביל את המחקר הבינלאומי הוא פרופ’ איתמר רז בשיתוף החוקרות ד”ר עופרי מוסנזון וד”ר אביבית כהן מהדסה עין כרם .

המחקר בחן את השימוש בתרופה פורסיגה, (מקבוצת ה- ( SGLT2, על פני תקופה של עד כ- 4.5 שנים. המטופלים שגויסו למחקר היוו כאמור מדגם מייצג של אוכלוסיית החולים בעולם האמיתי, כלומר, רובם חולים שעדיין לא פיתחו מחלה קרדיווסקולרית מוכחת, אך נמצאים בסיכון מוגבר לפתח מחלה שכזו וכן חולי סוכרת שכבר עברו אירוע קרדיווסקולרי בעברם (במחקר 60% מהמשתתפים היו חולי סוכרת עם גורם סיכון קרדיווסקולרי נוסף (יתר כולסטרול, יתר לחץ דם, מעשנים), ואילו ל-40% הייתה מחלה קרדיווסקולרית מוכחת, כלומר חולי סוכרת מסוג 2 שעברו אירוע לב.

ברקע למחקר מסבירים החוקרים כי פרופיל הבטיחות הקרדיווסקולרית של dapagliflozin, טרם נבחן עד למחקר זה.

במחקר חולקו כאמור באופן אקראי חולים עם סוכרת מסוג 2 אשר היו בסיכון למחלות לב וכלי דם טרשת עורקים לקבלת dapagliflozin או פלסבו. תוצאת הבטיחות העיקרית הייתה שילוב של אירועים קרדיווסקולאריים מרכזיים (MACE), המוגדרים כמחלות לב וכלי דם, אוטם שריר הלב או שבץ איסכמי. תוצאות היעילות העיקריות היו MACE ומרכיב של מוות קרדיווסקולרי או אשפוז בשל אי ספיקת לב. תוצאות יעילות משנית היו שילוב של מס’ פרמטרים של תפקודי כליות (ירידה של 40% בקצב סינון גלומרולרי ל -60 מ”ל לדקה ל -1.73 מ”ר של שטח-גוף, התפתחות מחלת כליה סופנית חדשה או מוות מסיבות של אי תפקוד כלייתי או קרדיו-וסקולריות) ומוות מכל סיבה.

במחקר נכללו כאמור 17,160 חולים, כולל 10,186 ללא מחלת לב וכלי דם טרשת עורקים, שבוצע אחריהם מעקב של חציון של 4.2 שנים. בניתוח תוצאות הבטיחות הראשוניות, dapagliflozin עמד בקריטריון שנקבע מראש לחוסר-נחיתות לפלצבו ביחס ל- MACE (הגבול העליון של רווח סמך 95% CI], <1.3, P <0.001 עבור חוסר-איזון).

 בשני ניתוחי היעילות העיקריים, dapagliflozin לא הביא לשיעור נמוך יותר של MACE (שיעור של ( 8.8% בקבוצת ה- dapagliflozin ו -9.4% בקבוצת הפלסבו) , עם יחס הסיכון, 0.93, (ללא הבדל מובהק סטטיסטי, P = 0.17), אך עם ירידה בשיעורי התמותה על רקע אי ספיקת לב (4.9% לעומת 5.8%, יחס סיכון, 0.83, 95% CI, 0.73-0.95, P = 0.005), וירידה מובהקת בשיעור האשפוזים בשל אי ספיקת לב (יחס סיכון, 0.73, 95% CI,  בין 0.61 ל -0.88); לא היה הבדל מובהק בין הקבוצות בסיכון למוות קרדיווסקולרי כללי (יחס סיכון 0.98, 95%  CI , בין  0.82 -1.17).

אירוע כלייתי התרחש ב -4.3% בקבוצת ה- dapagliflozin וב -5.6% בקבוצת הפלצבו (סיכון יחסי נמוך יותר באופן מובהק של 0.76) .

מוות מכל סיבה התרחש ב -6.2% וב -6.6%, ללא הבדל מובהק בין הקבוצות.

קטואצידוסיס סוכרתית הייתה שכיחה יותר עם dapagliflozin מאשר עם פלסבו (0.3% לעומת 0.1%, P = 0.02), כמו גם שיעור זיהומים באברי המין שהוביל להפסקת הטיפול או שנחשבו כבעלי תופעות לוואי חמורות (0.9% לעומת 0.1%, P <0.001).

החוקרים מסכמים כי בחולים עם סוכרת מסוג 2, אשר סבלו מטרשת עורקים קרדיווסקולרית, או שהיו בסיכון לכך, הטיפול ב- dapagliflozin לא הביא לשיעור גבוה יותר או נמוך יותר של MACE בהשוואה לפלצבו, אך גרם לשיעור נמוך יותר של מוות קרדיווסקולרי או אשפוז בשל אי ספיקת לב, אשר משקף שיעור נמוך יותר של אשפוזים בשל אי ספיקת לב.

NEJM, November 10, 2018

פרופ’ איתמר רז, יו”ר המועצה הלאומית לסוכרת והחוקר הראשי שהוביל כאמור את מחקר הדיקלייר התייחס לתוצאות ואמר: “זהו מהפך של ממש בטיפול בחולה הסוכרתי. לפחות 30% מהמטופלים כבר בעת האבחנה של סוכרת סובלים מאי ספיקת לב ו/או אי ספיקת כליות ומכאן שהחשיבות לטפל בחולה הסוכרתי כבר בשלבי האבחון הראשוני היא קריטית. מחקר זה הוכיח שאפשר להגן ולהשפיע על מניעת סיבוכי לב וכליה גם אצל חולי סוכרת שעדיין לא התדרדרו. אנו יודעים שלחולה סוכרת יש סיכון מוגבר לתחלואה לבבית ולפגיעה כלייתית. המחקר הראה שפורסיגה מפחיתה משמעותית אצל סוכרתיים את האשפוזים על רקע אי ספיקת לב, וכמו כן נמנעה בצורה משמעותית הפגיעה הכלייתית. בעקבות מחקר הדיקלייר יש מקום לעדכון הקווים המנחים לטיפול בחולה הסוכרתי.”

ד?ר עופרי מוסנזון, מנהלת המרכז למחקר קליני בסוכרת, היחידה לסוכרת בית החולים האוניברסיטאי הדסה עין-כרם ושותפה למחקר זה: “מרגש להיות חלק ממחקר שבאמת עומד לשנות את האופן בו נטפל מעתה בחולי הסוכרת. הלב והכליה של חולי הסוכרת הם מסיבות התמותה העיקריות מהמחלה והצורך למנוע סיבוכים אלו כבר משלבי המחלה הראשוניים הן נקודות מפתח בטיפול. זהו המחקר הראשון שמייצג באופן כה בולט את אוכלוסיית חולי הסוכרת האמיתית, עם ובלי מחלה לבבית. תוצאות המחקר הראו שפורסיגה מפחיתה ב- 27% אשפוזים בשל כשל לבבי. כמו כן, הפחתה ב47% בסיכון להתדרדרות משמעותית בתפקוד הכלייתי אשר חלקה מתבטאת בהגעה לאי ספיקת כליות סופנית או מוות מגורם כלייתי. בישראל, כמו גם בעולם, חלק גדול מחולי הסוכרת לא מטופלים בצורה אופטימלית וכעת, הודות למחקר זה ומחקרים נוספים מהשנים האחרונות, אפשר וצריך לשנות את האופן בו אנו מטפלים ברבים מבין חולי הסוכרת בארץ ובעולם.”