אחת ההתפתחויות החשובות שחלו בשנים האחרונות בתחום מחלת כלי־דם טרשתית ואירועים קרדיווסקולריים ובתוך כך אירועים כליליים הייתה ההבנה כי השמנה היא גורם סיכון חשוב, בלתי תלוי ונפוץ.

בספטמבר 2024 פורסם לראשונה ע”י החברה האירופאית לקרדיולוגיה מסמך עמדה שעסק בקשר בין השמנה לתחלואה קרדיווסקולרית¹. לפי הממצאים המוצגים במסמך, שכיחות ההשמנה (BMI>30 kg/m²) באוכלוסיית ישראל הינה מהגבוהות במדינות אירופה ומגיעה לכ־26%, גבוה בהרבה ממדינות מערביות אחרות דוגמת שוויץ, דנמרק או איטליה בהן השכיחות < 20% או אוסטריה ושבדיה בהן השיעור כ־20%.

כבר בעבר נמצא כי ניתוחים בריאטרים עשויים למנוע התפתחות של מחלה קרדיווסקולרית, לרבות אי ספיקת לב ותמותה קרדיווסקולרית², אך כל העדויות לכך התבססו על ניתוח רטרוספקטיבי של מחקרים שכללו קבוצות חולים סלקטיביות. יתרה מכך לא ניתן לומר כי מדובר בפתרון גנרי שיכול להוות מענה לבעיה ששכיחותה הולכת ועולה בשלושת העשורים האחרונים וצפויה לפגוע ב- 70% מאוכלוסיית העולם המערבי בעשור הקרוב.

מחקר ה־SELECT³ שפורסם בשלהי 2023 מהווה פריצת דרך במניעת תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית בקרב חולים הסובלים מעודף משקל או השמנה (BMI>27kg/m²⁾ ומחלת כלי־דם טרשתית, לרוב כלילית. המחקר כלל 17,604 חולים שטופלו מיטבית מבחינת מניעה שניונית קרדיווסקולרית ועברו הקצאה אקראית לטיפול בסמגלוטייד 2.4 מ”ג חד־שבועי לעומת פלסבו. בקרב החולים שטופלו בסמגלוטייד חלה הפחתה משמעותית (p< 0.001) של 20% בתוצא הקליני המשולב של אוטם שריר הלב, אירוע מוחי ו\או תמותה (שהיווה התוצא הראשוני במחקר). בנוסף נצפתה גם מגמת ירידה  בתמותה הכללית, באי ספיקת לב, או בצורך ברווסקולריזציה כלילית.

במרוצת השנה האחרונה פרסומים רבים ביססו והרחיבו את הידע המדעי שלנו בהבנת התהליכים הפתוגנוטים והאפשרויות הטיפוליות בסיבוכים הקרדיווסקולריים של השמנה ושל עודף משקל.

אחת מתת־האנליזות המעניינות ממחקר ה‏־SELECT שפורסמו במהלך השנה האחרונה⁴ הראתה כי בקרב חולי המחקר טיפול בסמגלוטייד 2.4 מ”ג עיכב הדרדרות כלייתית, כפי שבא לידי ביטוי בהפחתה משמעותית [HR (95% CI): 0.78 (0.63, 0.96); P = 0.02 ] בתוצא כלייתי משולב שכלל הדרדרות בתפקוד הכלייתי ( עליה > 50% ב- eGFR ), התפתחות תפקוד כלייתי ירוד, צורך בדיאליזה או בהשתלת כליה ו\או מוות מסיבה כלייתית. ממצאים אלו האירו את הקשר בין השמנה לירידה בתפקוד הכלייתי ואת חשיבותה.

שני מחקרי עולם אמיתי (real world) שפורסמו בשנה האחרונה הציגו תוצאות דומות;

במחקר ה־SCORE⁵ שהוצג במרס השנה בכנס החברה האמריקאית לקרדיולוגיה בשיקגו הועמדו “למבחן העולם האמיתי” (real world) ממצאי מחקר ה־SELECT³. המחקר כלל כ־30,000 חולים בעלי מאפיינים דומים לקריטריוני ההכללה של מחקר ה־SELECT: מחלה קרדיווסקולרית (לאחר אוטם לבבי לא קטלני, אירוע מוחי לא קטלני ו\או מחלת כלי־דם פריפרית סימפטומטית), עודף משקל או השמנה ( BMI מעל 27kg/m²) בהיעדר סוכרת. כשליש מהחולים נחשפו לטיפול בסמגלוטייד 2.4 מ”ג וכשני שלישים לא נחשפו לטיפול. חולי העולם האמיתי שנכללו בשתי קבוצות המחקר היו דומים מבחינת מאפייני הבסיס שלהם (באמצעות Propensity Matching ). כבר במעקב ממוצע של כ־8.5 חודשים הטיפול בסמגלוטייד גרם להפחתה של 42% בשיעור האירועים הקרדיווסקולריים החוזרים ו\או תמותה קרדיווסקולרית, כלומר במציאות הקלינית האמיתית (Real World Data) היתרון של טיפול בסמגלוטייד אשרר את ממצאי מחקר ה־SELECT, ובדומה למה שנצפה במחקר, גם בעולם האמיתי ניכר אפקט מוקדם של הטיפול. יתרה מכך, במחקר ה־SCORE הטיפול בסמגלוטייד הראה יתרון גם בשיעור האשפוזים על רקע אי ספיקת לב, בשיעור התמותה מסיבות קרדיווסקולריות ובתמותה הכללית.

בנוסף, בכנס איגוד הקרדיולוגי האירופאי באוגוסט האחרון פורסם מחקר ה־STEER⁶, מחקר עולם אמיתי נוסף שכלל יותר מ־20,000 מטופלים בעלי מאפיינים דומים למחקר ה־SELECT (בדומה למחקר ה־SCORE), כשמחציתם נחשפו לטיפול בסמגלוטייד 2.4 מ”ג ומחציתם נחשפו לטיפול בטירזפטייד. כלל המטופלים במחקר היו בעלי רקע של תחלואה קרדיווסקולרית, של עודף משקל או של השמנה (BMI של 27kg/m² ), ללא טיפול ב־GLP1 RA ברקע וללא סוכרת. המטופלים היו דומים מבחינת ערכי הבסיס שלהם. באנליזת ה־intention to treat, עם זמן מעקב ממוצע של כ־8.5 חודשים, נראתה ירידה משמעותית בסיכון לתוצא משוקלל של אוטם לבבי, לשבץ מוחי או לתמותה מכל־סיבה של 29% (p=0.046) בקבוצה המטופלים שטופלה בסמגלוטייד לעומת זו שטופלה בטירזפטייד. באנליזת per-protocol שבחנה מטופלים בעלי היענות גבוהה לטיפול (רכישת התרופה מדי חודש), אף נראה יתרון משמעותי יותר של 57% (p=0.005) בזמן מעקב ממוצע של כארבעה חודשים.

כמה ניתוחים ממחקר ה־SELECT שפורסמו בשנה האחרונה מצביעים על כך שלצד החשיבות של ההפחתה במשקל והיתרונות הקליניים הנלווים לכך כמו ירידת ל”ד, שיפור פרופיל השומנים והתנגודת לאינסולין, לסמגלוטייד עשוי להיות אפקט ישיר האחראי להפחתת האירועים הקרדיווסקולריים⁷. כבר בפרסום המקורי של מחקר ה־SELECT נמצא כי התועלת בהפחתת אירועים קרדיווסקולריים לא הייתה תלויה ב־BMI של הנבדקים בעת הגיוס למחקר³. יתרה מזאת ומעניין אף יותר, בניתוח נוסף⁸ נמצא כי לא היה הבדל משמעותי בהפחתת האירועים הקרדיווסקולריים כאשר החולים רובדו לבעלי הפחתה במשקל של פחות מ־5% ושל יותר מ־5%.

ניתוח מעניין במיוחד בהקשר זה פורסם לראשונה בכנס ההשמנה של החברה האירופאית להשמנה במאי השנה⁹ שהראה כי אפקט מיטיב משמעותי של הפחתת אירועים קרדיווסקולריים (אוטם, אירוע מוחי) ו\או תמותה קרדיווסקולרית קיים כבר 86 ימים מהרנדומיזציה לסמגלוטייד לעומת פלסבו בשיעור 38% (p< 0.001)  לפני הפחתה משמעותית במשקל. יתרה מכך, כבר במעקב של 6 חודשים חלה הפחתה משמעותית בתמותה קרדיווסקולרית, תמותה כללית וכן באי ספיקת לב.

מה עשוי להסביר את האפקט המיטיב של סמגלוטייד מעבר להפחתה במשקל? עבודות בסיסיות ופרה־קליניות הראו כי לסמגלוטייד עשויות להיות השפעות אנטי־טרשתיות ואנטי־תרומבוטיות ישירות בניהן מניעת הצטברות של תאי דלקת בדופן כלי דם, הפחתה בביטוי של ציטוקינים פרו־דלקתיים, מאקרופגים, שיפור תפקוד אנדותל ועוד¹⁰. בנוסף, בניתוח משותף של 13 מחקרים רנדומליים בסוכרת ו\או בהשמנה¹¹ נמצא כי טיפול בסמגלוטייד גרם להפחתה משמעותית בערכי CRP כביטוי לאפקט אנטי־דלקתי. כל האפקטים הללו עשויים לתרום להשפעה האנטי־טרשתית ולהפחתת אירועים קרדיווסקולריים ע”י סמגלוטייד מעבר לערך הקליני של הפחתה משמעותית במשקל.

הכתבה בחסות חברת נובו נורדיסק

Semaglutide 2.4 mg is not indicated for CV risk reduction in patients with overweight or obesity.

For complete information please refer to the updated physician leaflet in the MOH website.

For information on the approved product’s indications, most common adverse events, and significant warnings, scan the QR code:

References

1. Konstantinos C. Koskinas et al. European Heart Journal (2024) 00,1–36
2. Lars Sjöström et al. New England Journal of Medicine. Volume 357 (8), August 23, 2007. Pages: 741-752 SOS
3. Lincoff AM et al. N Engl J Med 2023 Nov;389:2221-2232
4. Colhoun HM et al. Nat Med 2024. doi: 10.1038/s41591-024-03015-5
5. Smolderen, Kim G., et al. Diabetes, Obesity and Metabolism (2025).
6. Wilson L, Zhao Z, Divino V, et al. Semaglutide is associated with lower risk of cardiovascular events compared with tirzepatide in patients with overweight or obesity and ASCVD and without diabetes in routine clinical practice. Oral presentation at the European Society of Cardiology Congress 2025; 29 August–01 September 2025; IFEMA Madrid, Madrid, Spain
7. Colhoun HM, et al. Abstract accepted by the European Society of Cardiology (ESC) 2024; 30 August–2 September, London, United Kingdom [Abstract 84498].
8. Deanfield J, et al. Obes Facts. 2024; 17 Suppl 1: 491–492
9. Plutzky J et al. Presented at ECO 2025, Malaga, Spain, 11–14 May 2025.​
10. Michael A Nauck etal. Mol Metab. 2021 Apr;46:101102
11. Masson et al. Front. Cardiovasc. , 05 July 2024, 11:1379

IL25SEMO00136