הסקירה נערכה בהמלצת פרופ’ מיכאל מאיר, עורך מדור המעבדה הרפואית

מאת ד”ר בן פודה שקד

ממחקר חדש אשר פורסם לאחרונה בירחון British Medical Journal (BMJ) עולה כי יתכן והתפקוד הכלייתי, כפי שמתבטא בקצב הסינון הגלומרולארי (Glomerular Filatration Rate, GFR), איננו גורם מנבא חזק לסיכון העתידי לתחלואה קרדיווסקולארית בקרב אוכלוסיה בריאה.

החוקרים מסבירים כי גורמי הסיכון המקובלים למחלה קרדיווסקולארית (Cardiovascular Disease, CVD) הינם מוגברים בחולים עם פגיעה בתפקוד הכלייתי, והוכחו כמנבאים את התפתחותה של מחלת כליות כרונית (Chronic Kidney Disease, CKD). עם זאת, מרבית המחקרים אשר נערכו עד כה ובחנו את הקשר בין CVD ובין התפקוד הכלייתי בוצעו בקרב נבדקים המצויים בסיכון מוגבר או שכבר אובחנו כסובלים מ-CVD, או לחילופין בכאלו בהם כבר קיימת עדות לפגיעה בתפקוד הכלייתי. במחקר הנוכחי ביקשו החוקרים לבחון את הקשר בין תפקוד כלייתי ובין תחלואה ותמותה קרדיווסקולארית בעוקבה של נשים בריאות.

מחקרים קודמים הציעו כי התפקוד הכלייתי הינו גורם מנבא מוצלח לסיכון העתידי של אירועים קרדיווסקולאריים, אולם על פי רוב אלו בוצעו כאמור בקרב נבדקים בעלי סיכון מוגבר ל-CVD או פגיעה כלייתית קיימת, ובמחקרים אשר בוצעו באוכלוסיות אחרות מאלו היו התוצאות סותרות. עם זאת, קיים עניין רב באיתור סמנים למחלה קרדיווסקולארית אשר יוכלו לתרום לשיפור המודלים הקיימים להערכת סיכון, דוגמת מדד ה-Framingham Risk Score.

במחקר הנוכחי נכללו נשים הנוטלות חלק במאגר ה-Women’s Health Study, שהוא מחקר מבוקר וחשוב אשר נערך תוך הקצאה אקראית וכלל קרוב ל-40,000 נשים העוסקות במקצועות הבריאות. מטרתו הייתה להעריך את היתרונות והסיכונים של טיפול באספירין במינון נמוך ובויטמין E לשם מניעה ראשונית של CVD וסרטן.  בעבור 27,939 מהמשתתפות נבדק התפקוד הכלייתי והוערך הסיכון ל-CVD טרם ההקצאה האקראית. רמות הקריאטינין נמדדו בשיטה המבוססת על משוואת Jaffe. בנוסף, עשו החוקרים שימוש במשוואת ה-Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD) לשם הערכת קצב הסינון הגלומרולארי (GFR) כמדד העיקרי לתפקוד הכלייתי, ולפיו רובדו הנשים לאחת מארבע קבוצות: GFR קטן מ-60 ml/min/1.73m2; בין 60-74.9; בין 75-89.9; ולמעלה מ-90 ml/min/1.73m2. היעד העיקרי של המחקר היה אירוע קרדיווסקולארי ראשון, אשר הוגדר כשבץ מוחי שאינו קטלני, אוטם לבבי שאינו קטלני, פרוצדורה של רה-וסקולאריזציה כלילית או תמותה קרדיווסקולארית. בנוסף, ביקשו החוקרים להעריך את הקשר בין תפקוד כלייתי ובין אירוע קרדיווסקולארי ראשון, תמותה כוללת ותמותה שאיננה מגורמים קרדיווסקולאריים.

החוקרים מציינים כי הנבדקות היו בגיל 45 שנים לפחות בתחילת המחקר וכי המעקב אחריהן נמשך בממוצע 12 שנים. אף אחת מן הנבדקות לא הייתה בעלת היסטוריה של CVD, סרטן או תחלואה משמעותית אחרת. מרביתן היו לבנות (94%) ול-53.5% מהן היו ערכי GFR של למעלה מ-90 ml/min/1.73m2, בעוד ש-28.9% הראו GFR שבין 75-89, 12.8% הראו GFR שבין 60-75 ו-4.7% הראו GFR נמוך מ-60. במהלך תקופת המעקב נרשמו 1,199 אירועים קרדיווסקולאריים ו-856 מקרי תמותה, מהם 179 נגרמו כתוצאה ממחלה קרדיווסקולארית.

החוקרים לא מצאו קשר בין קטגוריית ה-GFR ובין הסיכון לאירוע קרדיווסקולארי משמעותי או תמותה מכל סיבה שהיא, וכן לא נמצא קשר בין GFR ובין ההיארעות של אוטם לבבי, פרוצדורה של רה-וסקולאריזציה כלילית, שבץ מוחי או תמותה שאיננה מסיבות קרדיווסקולאריות. בהשוואה לנשים עם GFR של 90 ומעלה, יחס הסיכון המתוקנן לאירוע קרדיווסקולארי ראשון היה 0.95 (95% CI = 0.83-1.08) עבור נשים עם GFR של 75-89, 0.84 (95% CI = 0.70-1.00) עבור נשים עם GFR של 60-75, ו-1.00 (95% CI = 0.79-1.27) עבור נשים עם GFR של פחות מ-60 ml/min/1.73m2. בנוסף, ניתוח הנתונים העלה סיכון מוגבר משמעותית לתמותה קרדיווסקולארית רק בקרב נשים עם GFR הנמוך מ-60 ml/min/1.73m2, עם יחס סיכון של 1.68 בהשוואה לאלו בקטגוריית ה-GFR הגבוהה ביותר.

החוקרים מבהירים כי לא נצפה קשר בין תפקוד כלייתי ובין ההתפתחות של מחלה קרדיווסקולארית, למעט תמותה קרדיווסקולארית אשר הייתה גבוהה יותר בקרב קבוצת הנבדקות עם תפקוד כלייתי פגום לעומת אלו עם תפקוד כלייתי שמור. לדבריהם, ממצאיהם אלו מאשררים את התוצאות של מחקרים קודמים ומדגישים את החשיבות של הכרת האוכלוסיות בה נבדק הקשר בין תפקוד כלייתי ובין CVD. הם מוסיפים כי יש להבין מהי אוכלוסיית היעד- האם מדובר בקשישים עם גורמי סיכון קרדיווסקולאריים רבים או בכאלו עם פגיעה קיימת בתפקוד הכלייתי? בנסיבות אלו, לתפקוד הכלייתי אכן יש ככל הנראה קשר לסיכון מוגבר למחלה קרדיווסקולארית. לעומת זאת, בהקשר של מניעה ראשונית באוכלוסיה בריאה לכאורה, נראה שישנם גורמים מנבאים טובים יותר ל-CVD מאשר התפקוד הכלייתי.

מומחה בתחום אשר נתבקש להגיב לפרסום הדברים מציין כי מחקר זה מדגיש בנוסף את המגבלות של שימוש ברמות הקריאטינין בסרום, לפחות כפי שנמדדו בבדיקות ישנות יותר, ואת הקשיים הכרוכים בשיטות השונות של הערכת ה-GFR. עד למאמצי הסטנדרטיזציה שנעשו לאחרונה, הוא מסביר, יכלו ריכוזי הקריאטינין בסרום לנוע בטווח טעות של עד 17.7 µmol/L, עובדה אשר יכולה הייתה לגרום לעיתים להטיה מסוג של סיווג שגוי (Misclassification bias), ובמיוחד כך עבור בדיקות של קריאטינין הנמוך מ-88.4 µmol/L. כמו כן, מאחר ומדידות ערכי הקריאטינין הראשוניות במחקר הנוכחי בוצעו לפני למעלה מחמש שנים, הרי שכבר חלו מאז שיפורים בשיטות המדידה המעבדתיות, כך שלו היה מחקר דומה מבוצע כיום, יתכן והיו תוצאות עקביות יותר מאחר וטווח הטעות של המדידות היה מצומצם יותר. המומחה מזכיר כי במחקר הנוכחי מתבססות התוצאות על מדידה בודדת של רמת הקריאטינין שבוצעה בתחילת המחקר ועל פיה חושב ה-GFR.

בנוסף מציין המומחה כי התוצאות הראו קשר בצורת האות J בין התפקוד הכלייתי ובין התוצאים שנבדקו, כך שבקרב נשים עם ריכוזי הקריאטינין הנמוכים ביותר (ולפיכך ב-GFR הגבוה ביותר), הייתה נטייה לסיכון גבוה יותר של תוצא שלילי לעומת אלו עם ערכי GFR שבין 60 ל-89, עובדה העשויה להצביע על כך שקבוצת הביקורת הייתה למעשה הטרוגנית וכללה הן נשים בריאות עם תפקוד כלייתי שמור והן כאלו עם רמות נמוכות של קריאטינין בשל מסת שרירים מועטה יותר וסיכון מעט מוגבר לאירועים קרדיווסקולאריים. החוקרים אינם מסכימים עם מסקנתו זו.

החוקרים מתארים כי בספרות המקצועית ישנו דיון מתמשך אודות האופן המיטבי להערכת תפקוד הכליות. שאלת מפתח בעניין זה הינה שמא שיטת ההערכה בה נעשה שימוש במחקר זה הביאה לפיזור מוצלח של ערכי ה-GFR המשוערים. באשר לערך הסף, הם מזכירים כי בחרו בערך של למטה מ-60 ml/min/1.73m2 הנפוץ בשימוש. מאידך, ערכי ה-GFR חושבו במחקרם זה בנוסף גם באמצעות משוואות אחרות, דבר אשר הביא לתוצאות דומות. לבסוף, מציעים החוקרים כי עבודתם תשמש כבסיס למחקרים עתידיים אשר יבחנו את הקשר בין תפקוד כלייתי ובין מחלה קרדיווסקולארית וזאת באמצעות שיטות חדשות יותר להערכת התפקוד הכלייתי.

BMJ 2009;338:b2392