מאת ד”ר נגה ליפשיץ

בגיליון ינואר 2010 של ה-Chest פורסמו 2 מחקרים שבדקו את הבטיחות הקרדיווסקולארית של תרופות אנטיכולינרגיות, בחולים עם מחלת ריאות חסימתית כרונית (chronic obstructive pulmonary disease, COPD). מהתוצאות עולה כי לא נמצא קשר בין מתן Tiotropium (ספיריבה) ובין סיכון קרדיווסקולארי מוגבר, אך נמצא קשר בין Ipratropium Bromide (אירובנט) ובין עליה קלה בסיכון לאירועים קרדיווסקולאריים.

החוקרים כותבים כי מזה מספר שנים עלו דאגות באשר לבטיחות הקרדיווסקולארית של תרופות אנטיכולינרגיות הניתנות בשאיפה לחולי COPD, למרות הספיגה הסיסטמית המוגבלת של התרופות.

המחקר הראשון העריך את הבטיחות הקרדיווסקולארית של Ipratropium Bromide. החוקרים בדקו נתונים ממאגר ה- US Veteran’s Health Administration, על 82,717 משתתפים שאובחנו כסובלים מ-COPD בשנים 1998-2002. 60% מהמשתתפים קיבלו טיפול אנטיכולינרגי במהלך תקופת המחקר, רובם ב-Ipratropium Bromide, והחוקרים עקבו אחר המשתתפים עד לאשפוז הראשון בשל אירוע קרדיווסקולארי, מוות או עד לסיום המחקר, בספטמבר 2004. יעד המחקר העיקרי כלל אשפוז בשל תסמונת כלילית חריפה, אי ספיקת לב או הפרעות קצב, והחוקרים בדקו את הקשר שבין החשיפה המצטברת לתרופות אנטיכולינרגיות בשנה האחרונה (ע”פ תקופות בנות 30 ימי שימוש ב-Ipratropium Bromide) ובין הסיכון הקרדיווסקולארי.

מתוצאות המחקר עולה כי במהלך מעקב שכלל 274,025 שנות אדם, התרחשו 6,234 אירועים קרדיווסקולאריים, עם שיעור של 2.2 אירועים ל-100 שנות אדם. האירוע הקרדיווסקולארי השכיח ביותר היה אי ספיקת לב (44%), והחוקרים מציינים כי 75% מהמשתתפים סבלו מגורם סיכון לבבי אחד לפחות בעת ההצטרפות למחקר.

במחקר נמצא קשר מובהק סטטיסטית בין שימוש בתרופה אנטיכולינרגית בשאיפה ב-6 החודשים האחרונים, ובין סיכון מוגבר לאירוע קרדיווסקולארי. בהשוואה למשתתפים שלא נטלו תרופה אנטיכולינרגית בשנה האחרונה, במשתתפים עם חשיפה לתרופה אנטיכולינרגית ב-6 החודשים האחרונים נמצא סיכון קרדיווסקולארי מוגבר. במשתתפים עם חשיפה המקבילה לעד 4 תקופות בנות 30 ימי טיפול בתרופה אנטיכולינרגית נצפה יחס סיכון של 1.4 (95% CI 1.3-1.51), ובמשתתפים עם חשיפה גבוהה מ-4 תקופות טיפול נצפה יחס סיכון של 1.23 (95% CI 1.13-1.36). החוקרים מציינים כי לא נמצא קשר בין טיפול אנטיכולינרגי לפני יותר מ-6 חודשים, ובין סיכון קרדיווסקולארי מוגבר.

לאור התוצאות מסכמים החוקרים כי נמצא קשר בין טיפול לאחרונה ב-Ipratropium Bromide ובין סיכון קרדיווסקולארי מוגבר. הם מדגישים כי המחקר לא בדק את היתרונות של הטיפול ב-Ipratropium, וממליצים לשקול את הסיכון המוגבר שנצפה מול היתרונות האפשריים של הטיפול.

המחקר השני העריך את הבטיחות הקרדיווסקולארית של Tiotropium. החוקרים בדקו נתונים ממאגר נתוני הבטיחות ממחקרים קליניים על Tiotropium, הכולל גם נתונים ממחקר ה-UPLIFT רחב ההיקף, שהינו מחקר אקראי מבוקר שפורסם בשנת 2008. המחקרים שנכללו בעבודה הנוכחית היו מחקרים אקראיים מבוקרים באמצעות פלסבו, שנמשכו 4 שבועות לפחות. יעד המחקר העיקרי היה שילוב של אירועים קרדיווסקולאריים.

החוקרים מדווחים כי נמצאו 30 מחקרים מתאימים, שכללו 19,545 משתתפים (8,699 קיבלו פלסבו ו-10,846 קיבלו Tiotropium), עם 13,146 שנות אדם של חשיפה ל-Tiotropium ו-11,095 שנות אדם של חשיפה לפלסבו. במחקר נצפה בקבוצת ה-Tiotropium שיעור היארעות אירועים קרדיווסקולאריים של 2.15 ל-100 שנות אדם, לעומת שיעור היארעות של 2.67 ל-100 שנות אדם בקבוצת הפלסבו. יחס הסיכון (RR) שחושב היה 0.83 (95% CI 0.71-0.98), והחוקרים מוסיפים כי שיעורי ההיארעות ויחס הסיכון של יעדי המחקר המשניים הדגימו גם הם יתרון ל-Tiotropium.

לאור התוצאות כותבים החוקרים כי באוכלוסיית המחקר נמצא קשר בין שימוש ב-Tiotropium בשאיפה ובין ירידה בסיכון לאירועים קרדיווסקולאריים, בהשוואה לפלסבו. לדבריהם, ייתכן שהסבר לתוצאות הוא ירידה בסיכון לאירועים נשימתיים.

במאמר מערכת שפורסם בתגובה מסכם הכותב כי לא נמצא קשר בין Tiotropium ובין סיכון קרדיווסקולארי מוגבר במדגם הכולל משתתפים במחקרים קליניים, בעוד שבמחקר עוקבה נצפתה עלייה קטנה בסיכון הקרדיווסקולארי תחת טיפול ב-Ipratropium. לדבריו, בשלב זה המנגנון העומד בבסיס התצפית אינו ברור.

Chest 2010; 137: 13-19

Chest 2010; 137: 20-30

Chest 2010; 137: 1-3

לידיעה ב-NeLM