מאת נעה גנזבורג, BSc

בסיכום זה מוצגים עיקרי 3 תקצירים העוסקים בטיפול באסתמה חמורה אשר הוצגו בכנס האירופאי האחרון לנשימה (ERS) .

המחקר הראשון (1) מצא כי הטיפול ב-(נוקלה,)GSK mepolizumabיעיל בטיפול באוכלוסיית חולי האסתמה הנמצאת בסיכון גבוה לתמותה: מטופלים עם ספירת אאוזנופילים של 300 תאים או יותר ל- µL או עם היסטוריה של מספר החמרות/התקפים של שלוש פעמים או יותר בשנה שחלפה.

במחקר השני (2) שהוצג ב-ERS נחקרו חולי  SEA (Severe Eosinophilic Asthma) הסובלים לעתים קרובות גם מפוליפים נזאליים (NP). המחקר הזה מביא ממצאים חדשים המעידים כי הטיפול ב- mepolizumab מביא לשיפור באיכות החיים הקשורה לבריאות (HRQOL) בחולים אלה.

המחקר השלישי (3)  והאחרון שנסקור ממפגש זה עוסק בקשר בין ספירת האאזוניפילים בדם לבין ציטוקינים שונים בתהליכי האיתות במחלת אסתמה חריפה. החוקרים מצאו קשר חזק בין ספירת האאזוניפילים לבין interleukin 5, והם מציעים כי הוא עשוי להיות סמן רלוונטי יותר מאשר IgE. 

להלן פרטים נוספים על שלושת המחקרים הנ”ל:

המחקר הראשון, מחקר  ה- MENSA (Mepolizumab in Patients ≥3 Exacerbations and Eosinophil Count ≥300 cells/µL (, שהתמקד בטיפול ב- PH3 mepolizumab, נכללו מטופלים עם היסטוריה של יותר משני התקפים בשנה שקדמה לכניסה למחקר, שקיבלו ICS במינון גבוה ולפחות תרופה אחת נוספת לשליטה באסתמה, ושרמת האאזנופלים בדמם (eos) היתה 300 או יותר תאים ל- µL בשנה האחרונה, או 150 תאים/ µL מיד לפני תחילת הטיפול.

הניתוח היה רטרוספקטיבי תוך שימוש במודל רגרסיבי בי-נומינלי שלילי. בניתוח הנוכחי איחדו החוקרים את קבוצות המינון של 100 מ”ל במתן SC ו-75 מ”ג במתן IV. 

במחקר השתתפו 191 מטופלים בזרוע הפלצבו, לעומת 385 שקיבלו mepolizumab, ואלו הושוו עם 61 ו-128 מטופלים בהתאמה בתת-הקבוצה הספציפית (2 או יותר החמרות ורמת אאזנופילים מעל 300) .

הסיכון ל החמרות/התקפים  בקבוצת המחקר העיקרית היתה 1.74 ו-0.88 (פלצבו, טיפול, בהתאמה), בהשוואה ל-2.62 ו-0.89 בתת-הקבוצה. יחס השיעורים בין קבוצת הטיפול ב- mepolizumab לעומת פלצבו (95% CI) היה 0.50 (0.39-0.65), נתון שמציג ירידה של 50% בסיכון עבור קבוצת הטיפול ב- mepolizumab, ויחס של 0.34 (0.23-0.51), נתון המציג ירידה של 66% באוכלוסייה שנכללה בתת-הקבוצה.

הסיכון היחסי להגעה לחדר מיון /לאשפוזים לשנה היה 0.20 בקבוצת הפלצבו ו-0.11 בקבוצת הטיפול במחקר ה- MENSA, בהשוואה ל-0.41 ו-0.18 באוכלוסייה של תת-הקבוצה שנבחנה באנליזה הנוכחית. הסיכון היחסי של הטיפול הפעיל לעומת פלצבו (95% CI) היה 0.52  (0.28-0.96), ירידה של 48% עבור אוכלוסית קבוצת הטיפול הפעיל במחקר, ו- 0.43 (0.17-1.07), ירידה של 57% באוכלוסית תת-הקבוצה. 

החוקרים מציינים כי הטיפול ב- mepolizumab היה סביל באוכלוסיית המטופלים בתת-קבוצת המחקר, עם פרופיל בטיחות דומה לזה של הפלצבו, ובר השוואה לפרופיל הבטיחות שנמצא במחקר המקורי.

החוקרים מסכמים כי אובחנה עליה ביעילות הטיפול ב- mepolizumab בתת- האוכלוסייה שנמצאת בסיכון גבוה יותר לתמותה בהשוואה לאוכלוסייה שנבחנה במחקר ה- MENSA המקורי. לדעתם, אלו אינם ממצאים מפתיעים מאחר שכבר דווח בעבר שמדדים כמו ספירת ה- eos בלבד והיסטוריה של מספר התקפים קשורים באופן חיובי עם הצלחת הטיפול ב- mepolizumab.

המחקר השני, מחקר ה-MUSCA (  Improvement in Rhinosinusitis Health Related Quality of Life in Patients with Severe Eosinophilic Asthma) היה מחקר מבוקר וכפול סמיות בשלב IIIb שכלל קבוצות מקבילות ונערך במספר מרכזי טיפול. המשתתפים במחקר היו בני 12 או יותר אשר סבלו מ-SEA, ואלה חולקו ביחס של 1:1 לקבלת mepolizumab במינון של 100 מ”ג או פלצבו  במתן SC, בנוסף לטיפול ב- SoC, כך מדי 4 שבועות לאורך תקופה של 24 שבועות.

המשתתפים עברו מבדק SNOT-22 (Sinonasal Outcomes Test) בתחילת המחקר ולאחר 24 שבועות. החוקרים ערכו ניתוח פוסט הוק (post-hoc) של השינוי בתוצאות המבדק מתחילת המחקר עבור המטופלים עם מפוליפים נזאליים ( (NP.

מבין 556 המטופלים שהוכנסו למחקר, 551 נכללו בקבוצת הכוונה לטיפול (intention to treat); ו-105 מתוכם (19%) היו עם NP, לעומת 446 (81%) שלא אובחנו עם NP.

הציון במדד ה- SNOT-22בתחילת המחקר היה 43.6 (SD 22.3) ו-31.1 (SD 20.2) עבור משתתפי המחקר, עם או ללא NP , בהתאמה . השינוי הממוצע (SE) מתחילת המחקר במשתתפים שסבלו מ-NP היה 13.7- (2.62) עבור המטופלים ב- mepolizumab ו- 1.9- (2.96) עבור קבוצת הטיפול בפלצבו.

ההבדל במדד תוצאת הטיפול של 11.8- ((95%CI) 19.8-, 3.9-) בין הטיפול הפעיל לפלצבו עובר את הסף המוגדר להבדל בעל חשיבות קלינית (MID , ר”ת של minimal important difference)  של 8.9- נקודות.

במשתתפים שהיו ללא NP, השינוי הממוצע (SE) היה 8.6- (1.21) עבור קבוצת הטיפול הפעיל עם mepolizumab, ו-3.7- (1.18) עבור קבוצת הפלצבו. ההבדל בין שני הטיפולים עמד על -4.9 נקודות (במרווח ביטחון ב-95% הסתברות של בין -8.3,-1.6.) .

החוקרים מסכמים כי בחולי SEA , הן כאלה שאובחנו עם NP והן ללא NP הודגם שיפור באיכות החיים תחת טיפול ב- mepolizumab בהשוואה לפלצבו.

החוקרים מוסיפים כי במטופלים שאובחנו גם כסובלים מ-NP, הטיפול ב- mepolizumab הדגים שיפור גדול עוד יותר בציון איכות החיים הקשורה לרינוסינוסיטיס (ב- HRQOL rhinosinusitis) בהשוואה לפלצבו, בהשוואה לשיפור שנמצא בחולי SEA ללא NP . הטיפול בקבוצה זו (בחולי SEA עם NP ) עם mepolizumab  הדגים גם השפעה בעלת משמעות קלינית על בסיס השיפור שנמצא בתוצאות מבדק ה- SNOT-22.

המחקר השלישי (Associations of blood cytokines and eosinophils in severe asthma ) עסק כאמור במשמעות הקלינית של רמת האאזונופילים בדם.

ספירת האאזונופילים (eosinophils) בדם משמשת כידוע כביו מרקר לא חודרני לאסתמה אאזונופילית, בשל הקשר בינם לבין פנוטיפ אסתמה T2. במחקר חדש זה ערכו החוקרים ניתוח של ספירת האזינופילים (EOS) ושל ציטוקינים בדם בקבוצת עוקבה גדולה של חולי אסתמה חריפה (SA), כדי להבין טוב יותר כיצד אלה קשורים לתהליכי איתות סיסטמטיים בגוף.

מחקר IDEAL שממנו נלקחו הנתונים, כלל עוקבת חתך של חולי אסתמה חריפה בני 12 או יותר, שנטלו מינון גבוה של ICS ותרופה נוספת לאסתמה במשך כשנה או יותר.  החוקרים מדדו וניתחו את ספירת ה- IL-4 (Interleukin 4), IL-5 (interleukin 5) , periostin ו- IgE כללי ואת ההבדלים בספירות הדם השונות. הקשרים בין המדדים נבחנו עבור כל המטופלים תוך התאמה התוצאות למידת השימוש ב-OCS .

בניתוח הרטרוספקטיבי נאספו נתונים מ-502 חולי SA (במחקר זה לא נכללו מטופלים ב- omalizumab).

21% מהחולים קיבלו טיפול תחזוקתי עם OCS, ו-63% ו-31% היו עם ספירת EOS בדם של למעלה מ-150 ו-300 תאים ל- µL,בהתאמה.

החוקרים מציינים שהקשר החזק ביותר נצפה בין הסמנים של IL-5 סיסטמתי ו-EOS בדם (rho 0.44), ולבין EOS לסך IgE (rho 0.27).

Periostin סיסטמי נמצא בעל קשר חלש לציטוקינים האחרים, לסה”כ ה- IgE, למדדים הקליניים של מחלת האסתמה בחולים אלה, וכן לנתונים דמוגרפים. באופן דומה, גם ה- IL-4הציג קורלציה חלשה ל- IL-5 (rho 0.12), וללא קשר משמעותי לרמות הציטוקינים אחרים, לתוצאות ספירת הדם או לממצאים קליניים אחרים.

השימוש ב-OCS נמצא כקשור למדד ניוטרופילים בדם ולתכונות קליניות של אסתמה (החמרות אסטמה, או FEV1)

החוקרים מסכמים כי מבין הציטוקינים שנבחנו נמצא הקשר החזק ביותר שנצפה היה בין IL-5 לספירת ה-EOS בדם. הקשר היה עקבי עם תהליכי איתות סיסטמים של SA.

החוקרים מציינים עם זאת שנצפה קשר חלש יותר בין תוצאות הספירה האאוזנופילית למדד ה- IgE, מה שמצביע על כך שה-IL-5  מהווה סימן רלוונטי יותר במסלול ה-T2 באסתמה חריפה.