כולסטרול הינו גורם הסיכון המרכזי למחלות לב, שבץ מוחי וכלי דם, שהינן גורם התחלואה והתמותה העיקרי בעולם המערבי ובישראל בנשים ובגברים. כמחצית ממקרי המוות בעולם המערבי נגרמים כתוצאה ממחלות לב. עם הצטברות הידע הרפואי בתחום טרשת העורקים, גוברת ההכרה בחשיבות הטיפול ביתר כולסטרול להפחתה בתחלואה ותמותה אשר מקורם במערכת הקרדיווסקולארית.

לתרופות ממשפחת הסטטינים מקום חשוב ביותר במניעה ובטיפול במחלות לב טרשתיות .  סטטינים הוכחו כיעילים בהורדת תחלואה ותמותה בחולים עם אוטם שריר הלב, כולל ירידה בשיעור האוטמים החוזרים בשריר הלב, ירידה בצורך בניתוח מעקפים כליליים, ירידה בצורך בביצוע צנתר בלון, ירידה בשיעור השבץ המוחי וכן בתמותה הלבבית ובתמותה הכוללת .

בספטמבר 2016 פורסם מאמר סקירה בעיתון ה- Lancet היוקרתי של חוקרים מאוקספורד שסיכמו את כל המחקרים הקליניים הפרוספקטיבים וסמוי-כפילות (סטטינים לעומת אינבו). החוקרים מצאו שמתן סטטינים לעומת אינבו מפחית את הסכנה לאירוע וסקולרי עיקרי (תמותה מאוטם שריר הלב, שבץ מוחי, צורך בצינתור טיפולי וניתוח מעקפים) בכ- 25% לכל ירידה של 1 מילימול(=39 מ”ג/ד”ל)/ליטר/שנה בכולסטרול “הרע” (LDL). ההשפעה המטיבה של סטטינים תלויה ברמת הסיכון למחלת לב של כל חולה ובכמה הצלחנו להוריד את רמת ה LDL. לדוגמא, הורדת LDL ב- 77 מ”ג/ד”ל במתן סטטינים שעלותם נמוכה יחסית (ליפיטור 40 מ”ג ליום) למשך 5 שנים ל- 10,000 חולים, תמנע אירוע וסקולרי עיקרי ב- 1,000 חולים (כלומר 10% תועלת) בחולים למניעה שניונית (חולים שהיה להם אירוע לב בעבר) וב- 500 חולים (5% תועלת) בחולים למניעה ראשונית (חולים עם סיכון מוגבר אולם ללא מחלת לב בעבר). כמו כן התועלת של הסטטינים נמשכת ככל שנוטלים אותם לשנים רבות יותר. עם זאת מתן ארוך טווח כרוך בסיכון, אמנם נמוך, של כאבי שרירים (“מיופתיה”), סוכרת ושבץ מוחי על רקע דימום. המחברים מציינים שטיפול בסטטינים ל 10,000 חולים למשך 5 שנים עלול לגרום ל 5 מקרים של כאבי שרירים, 50-100 מקרים חדשים של סוכרת ול- 5-10 מקרים של שבץ מוחי בשל דימום מוחי.

ב 17.3.17 חל מפנה בהבנה עד כמה ניתן ורצוי להוריד את ה- LDL בחולי לב עם פרסום תוצאות מחקר FOURIER בו זמנית בפתיחת הכנס הקרדיולוגי האמריקאי בוושינגטון בירת ארה”ב ובעיתון היוקרתי .New England Journal of Medicine FOURIER הינו מחקר בינלאומי רחב היקף שמומן ע”י חברתAMGEN , נוהל ע”י חוקרים מובילים מבוסטון (קבוצת TIMI) וכלל מרכזים מישראל ומהעולם. במחקר השתתפו למעלה מ 27,000 חולים עד 5 שנים מאירוע לב עם רמת LDL 70 מ”ג/ד”ל ומעלה, למרות טיפול מיטבי מקסימלי בסטטינים. במחקר פרוספקטיבי, רנדומלי וסמוי כפילות נבדקה ההשפעה של מתן זריקה לתוך העור של התכשיר Evolocumab (Repatha) , נוגדן הומאני מלא לחלבון PCSK9 , בשתי זריקות לחודש, 140 מ”ג כל זריקה או פעם אחת בחודש בזריקה של 420 מ”ג לעומת פלצבו. לאחר מעקב חציוני של שנתיים נמצא שהתכשיר רפאטה הוריד את רמת ה LDL  ב 59% לעומת פלצבו, מערך התחלתי חציוני של 92 מ”ג/ד”ל ל- 30 מ”ג/ד”ל. כ- 25% מהחולים שטופלו עם רפאטה הגיעו לערכי LDL של פחות מ 30 מ”ג/ד”ל. ההורדה ב – LDL לוותה בירידה משמעותית של 15% במשלב אירועים: מוות מסיבה לבבית, שבץ מוחי, אוטם שריר הלב, אשפוזים בשל תעוקת חזה לא יציבה או צינתורים ולירידה משמעותית של 20% במשלב של מוות מסיבה לבבית, שבץ מוחי ואוטם שריר הלב. ירידות אלה באירועים הקליניים היו אף בולטות יותר בשנה השניה למעקב.

למרות הירידה המשמעותית ב- LDL  לא היה הבדל משמעותי בתופעות הלוואי (כולל כאבי שרירים, הפרעה בתפקודי כבד, עליה באנזים CPK, דמנציה וסרטן) בין החולים שקיבלו רפאטה לבין אלה שקיבלו פלצבו.

במחקר נמצא שמתן רפאטה היה יעיל בכל רמה של LDL התחלתית , כולל באלה עם רמה של 30 מ”ג/ד”ל.

לראשונה במחקר פרוספקטיבי וסמוי כפולות הופרך הקשר שבין רמות LDL נמוכות (30 מ”ג/ד”ל ומטה) והפרעות מנטליות ודמנציה למגינת ליבם של “רואי שחורות” שהופיעו בכל הרשתות החברתיות וזרעו פחד בפני האפשרות של הפרעות מנטליות בנוכחות רמות נמוכות של כולסטרול.

ההשפעה המיטיבה של רפאטה בזריקות תת עוריות אחת לשבועיים או אחת לחודש בהורדת משלב האירועים הקליניים נצפתה כבר לאחר חצי שנה של טיפול והיעילות עלתה ככל שחלף הזמן, תופעה שראינו בעבר במחקרי הסטטינים הגדולים.

הטיפול ברפאטה הוריד את רמת ה LDL באופן יציב וקונסיסטנטי לכל אורך המחקר ולא נמצאה התפתחות של נוגדנים לתכשיר הפעיל.

לאור תוצאות מרשימות אלה, ולמרות שמדובר במחקר אחד גדול בשלב זה, לדעתיף חובה על קובעי המדיניות באיגודים המקצועיים הרלוונטים להתאים את ההנחיות הקליניות בחולי הלב לתוצאות מחקר זה. אני סבור שחייבים לשנות כעת את יעד הטיפול בחולים עם מחלות לב כליליות ולהוריד יעד הטיפול של LDL מ- 70 מ”ג/ד”ל ל- 30 מ”ג/ד”ל ומטה כפי שנמצא במחקר FOURIER.

יש לזכור שרפאטה ניתן כשהחולים היו על טיפול מקסימלי/אופטימלי בסטטינים עם או ללא שילוב של איזטרול. מכאן יש להזהיר שאין להשתמש בתכשיר זה כטיפול יחיד ולהפסיק את השימוש בסטטינים, אלא להוסיפו לסטטינים.

למרות ממצאים חשובים אלה במחקר FOURIER, לצערנו עדיין השימוש בסטטינים בחולי הלב נמוך למדי ונע בין 30-60% בלבד הן באירופה, ארה”ב ואף בישראל. נכון שבשנים האחרונות יותר חולים המשתחררים ממחלקות הלב מקבלים מרשמים לתכשירים להורדת שומני הדם, אולם עדיין קיים פער גדול בין הפרסומים המדעיים לבין הביצוע בשטח.  אחת הדוגמאות לכך, שחולים המשתחררים ממחלקות האישפוז בישראל, נשלחים עם המלצה למינונים גבוהים של סטטינים (ליפיטור 80 מ”ג או קרסטור 40 מ”ג ליום) אולם קיימת נטיה בקהילה להוריד את המינון כחודש חודשיים אחרי האשפוז וזאת ללא ביסוס עובדתי. ההנחיות לטיפול בשומני הדם של האיגודים האמריקאים מנובמבר 2013 ממליצות על טיפול במינון מקסימלי (ליפיטור 80 מ”ג או קרסטור 40 מ”ג ליום) לכל החיים אחרי אירוע לב ולהוריד מינון רק אם קיימת אי סבילות למינון הגבוה. ההמלצות של האיגודים האירופאים לטפל עם יעד מטרה להוריד את השומן “הרע” (LDL) מתחת לערך של 70 מ”ג/ד”ל. אולם המציאות מראה שחולים לא מעטים בקהילה מטופלים במינונים נמוכים יחסית של סטטינים (ליפיטור 20-40 מ”ג ליום, קרסטור 10-20 מ”ג ליום, סימבסטטין 20-40 מ”ג ליום). במחקר ,FOURIER רק כ 70% קיבלו סטטינים במינון המקסימלי!

אחת הסיבות השכיחות להורדת מינון הסטטינים הינה החשש שהתרופות אלה מעלות את הסיכון לתופעות לוואי, ביחוד כאבי שרירים. אולם המחקרים הגדולים והמבוקרים היטב בשני העשורים האחרונים עם סטטינים מול אינבו הראו שלסטטינים ולאינבו אותו שיעור של תופעות לוואי.

לאחרונה פורסם בביטאון הקרדיולוגי האירופאי מאמר שסקר 674,000 משתתפים מדנמרק מעל לגיל 40 שנה. המאמר מצביע שכ- 9% מהמשתתפים אינם ממלאים שוב את המרשמים לנטילת הסטטינים, לרוב בשל השפעה שלילית של התקשורת בנושא הסטטינים. מאלה שהפסיקו נטילת הסטטינים, הסיכון לפתח אוטם שריר הלב עלה ב 26% והסיכון למוות עלה ב 18% בהשוואה לאלה שהמשיכו נטילה של הסטטינים. לתקשורת (עיתונים, רדיו, טלוויזיה, אינטרנט, רשתות חברתיות) השפעה רבה על החולים ועל כן עלינו הרופאים והאיגודים המקצועיים לבחון היטב סיבות שבגינן החולים שלנו אינם מקבלים/מפסיקים טיפול בסטטינים. בעידן המודרני חלק גדול מהחולים מבצע סקירה באינטרנט לגבי כל המלצה רפואית. עלינו כרופאים מוטלת האחריות של דיווח אמיתי לחולים על כל תופעות הלוואי הצפויות, אולם עלינו גם להדגיש ששכיחות תופעות הלוואי מסטטינים אינו שונה בהשוואה לפלצבו כפי שנצפה במחקרים המבוקרים היטב. בנוסף חובה עלינו להציג לחולים את היתרונות של מתן הסטטינים. כחברה עלינו לשאוף לתת לחולים את הכלים לקחת החלטה נכונה, ביחוד בטיפול שאמור להינתן שנים רבות. עלינו לוודא כל פעם שהחולה אכן נוטל סטטינים ולברר מהי הסיבה במקרה שלא.

FOURIER הינו המחקר הקליני הפרוספקטיבי הגדול ביותר עם הנוגדן ההומאני המלא לחלבון PCSK9. בעוד כחצי שנה יסתיים מחקר ODYSSEY OUTCOMES (ממומן ע”י חברת סאנופי עם התכשיר אלירוקומאב [פרלואנט]). מחקר זה גם הוא גדול היקף, רנדומלי, סמוי כפילות שכלל חולים תוך שנה בלבד מאירוע כלילי לבבי חד והמעקב ארוך בשנה לעומת מחקר FOURIER. הקהיליה הרפואית ממתינה לתוצאות לפחות דומות גם במחקר זה.

יש לזכור שהטיפול בתרופות החדשות מקבוצת הנוגדנים ההומאניים לחלבון PCSK9 אבולוקומאב (רפאטה, חברת AMGEN), אלירוקומאב (פרלואנט, חברת סאנופי) שאינם בסל הבריאות, יקרים יחסית וטיפול חודשי בישראל עולה כ 3,000 .  טיפולים אלה אינם באים להחליף טיפול בסטטינים אלא כתוספת לסטטינים ולאזיטרול כאשר לא מגיעים ליעד המטרה בחולי לב (מרבית החולים) ו/או כאשר יש רגישות יתר לסטטינים (מיעוט החולים). התוויה נוספת היא לחולים במחלה היפרכולסטרולמיה משפחתית.  סטטינים במינון מקסימלי הם עדיין טיפול הבחירה הראשון בחולי לב ולכן מצערת העובדה שבמחקר FOURIER כ- 30% לא קיבלו טיפול מקסימלי בסטטינים. בסקרים שנערכו בארה”ב ובאירופה כ- 50-60% מחולי הלב אינם מקבלים טיפול מקסימלי בסטטינים ולכן לא מגיעים לרמות המטרה של ה LDL.

עם הזמן בוודאי ירדו מחירי התרופות החדשות ויתכן אף שתכנסנה לסל הבריאות. גם אז יש לזכור שהתרופה היא בתוספת ולא במקום הסטטינים!

רפואה מונעת הכוללת אורח חיים בריא (פעילות גופנית קבועה, תזונה נכונה, הפסקת עישון, איזון לחץ הדם והורדת משקל) וטיפולים יעילים יביאו גם לחיסכון למערכת הבריאות ולמדינה המשקיעה הון עתק בטיפול בנזקי הכולסטרול.

בד בבד, לדעתי, על אירגוני הבריאות לאמץ מייד קוו מנחה עדכני להוריד את שומני הדם לערכים כפי שראינו במחקר FOURIER: 30 מ”ג/ד”ל ומטה.

עד אז, תפקידנו כרופאים לאתר ולטפל בחולים עם שומני דם גבוהים, לוודא שהטיפול שאנו נותנים מביא את שומני הדם לרמות המומלצות ע”י האיגודים המקצועיים ולעקוב ולודא שאין תופעות לוואי לטיפולים. עלינו כרופאים לתחקר היטב את החולים שנוטלים סטטינים ולברר האם אכן כאבי השרירים נובעים מהטיפול בהסטטינים או לא קשורים לטיפול. ניתן גם להפסיק לשבוע שבועיים ולראות אם הכאבים חולפים, להחזיר את הטיפול בסטטינים ולבדוק אם התופעות חוזרות. בעולם ובישראל יש רושם שהפסקת הטיפול בסטטינים גבוהה מכפי שמראים מחקרים מבוקרים היטב לגבי שכיחות תופעות הלוואי. יש לזכור שהסטטינים מפחיתים אירועים כליליים ומצילי חיים ויש לעשות הכל כדי למנוע הפסקתם.

(*) הכותב הינו קרדיולוג בכיר בבי”ח ציבורי ויו”ר החוג לפרמקותרפיה קרדיווסקולרית באיגוד הקרדיולוגי בישראל.