ערכי כולסטרול גבוהים ובעיקר ה-LDL מהווים גורם סיכון ידוע לטרשת עורקים ומחלות לב וכלי דם. שינוי אורח חיים כולל תזונה נכונה ופעילות גופנית חשובים למניעת טרשת עורקים.  הטיפול בסטטינים מהווה היום אבן הפינה החשובה בטיפול התרופתי בהיפרכולסטרולמיה.  הקשר הליניארי בין רמות כולסטרול באוכלוסייה ובין הסיכון הקרדיו-ווסקולרי ידוע היטב והוא תקף הן עבור ערכי כולסטרול בסיסיים ללא טיפול והן לאחר טיפול בתרופות שונות כולל סטטינים. הקשר הליניארי תקף מתקיים הן בטיפול למניעה שניונית והן במניעה ראשונית. הגישה המסורתית לטיפול בהיפרכולסטרולמיה קובעת שיש לטפל בחולים להשגת ערכי יעד (LDL מתחת ל-130 מ”ג% בכל האוכלוסייה, מתחת ל-100 מ”ג% בחולים עם גורמי סיכון, ומתחת ל-70 מ”ג% בחולים בסיכון גבוה כגון חולים לאחר אוטם וחולים סוכרתיים).
בשלהי 2013 פרסמו האיגודים הקרדיולוגיים האמריקאיים ACC ו-AHA הנחיות קליניות חדשות (1) לטיפול אינטנסיבי יותר בסטטינים תוך הימנעות ממעקב LDL בדם ומשאיפה לערכי יעד.  ההנחיות עוררו סערה בקרב קרדיולוגים, ליפידולוגים, אנדוקרינולוגים ומומחים לרפואה פנימית ורפואת משפחה.  ציבור המומחים נחלק לתומכים ומתנגדים.  בחודשים האחרונים פורסמו תגובות חברות קרדיולוגיות רבות בעולם וברובן הביעו חוסר תמיכה עד כדי ביקורת בוטה.  גם בישראל פורסמו תגובות המומחים (הקישור הוא לאתר החברה לטרשת עורקים לסקירתה של פרופ’ קנובלר ותגובות מומחים נוספים).  בתאריך 28.2.2014 התקיים כנס בהשתתפות האיגוד הקרדיולוגי בישראל, האיגוד הישראלי לרפואה פנימית ואיגוד רופאי המשפחה בישראל, (בקישור זה תיעוד ההרצאות והדיונים שהיו בכינוס)  וגם בכנס זה הובעו דעות נחרצות לכאן ולכאן.  עם שוך הסערה יש מקום לבחון את הרקע להמלצות האיגודים האמריקאיים ולחפש דרך לקונצנזוס שיאפשר טיפול בחולים על פי הנחיות זהות או לכל הפחות דומות.

הרקע לפרסום ההנחיות האמריקאיות החדשות הוא בחינה מחודשת של מחקרים רבים בהם נבדק הטיפול בסטטינים. 

מאמר חשוב בנושא זה פורסם ב-Lancet ב-2010 (2).  במאמר זה העריכו את הבטיחות והיעילות של טיפול אינטנסיבי בסטטינים להורדת כולסטרול LDL.  לצורך זה בוצעה מטה-אנליזה של נתוני משתתפים בודדים (ולא של תוצאות המחקרים שפורסמו) ממחקרים אקראיים שכללו לפחות 1000 משתתפים ומשך הטיפול של לפחות שנתיים.  נכללו מחקרים בהם הושווה טיפול אינטנסיבי בסטטינים לטיפול פחות אינטנסיבי (5 מחקרים, 39,612 נבדקים, מעקב חציוני 5.1 שנים), או טיפול בסטטינים לעומת קבוצת ביקורת (21 מחקרים, 129,526 נבדקים, מעקב חציוני 4.8 שנים) . לכל סוג של ניסוי, חושבה לא רק הפחתת הסיכון הממוצעת, אלא גם הירידה בסיכון הממוצע הודות להפחתת של 1 מילימול/ל’ LDL שנה לאחר הרנדומיזציה.  בניסויים של טיפול אינטנסיבי בסטטינים, הירידה המשוקללת הממוצעת הנוספת בכולסטרול LDL לאחר שנה הייתה 0.51 מילימול/ל’ בהשוואה לטיפול פחות אינטנסיבי.  מבחינה קלינית, הטיפול האינטנסיבי הביא לירידה מובהקת של 15% באירועים גדולים (95% CI 11-18; p<0·0001) , כולל ירידה של 13% באוטם בשריר הלב, 19% ברוסקולריזציה ו-16% באירועים מוחיים איסכמיים. ירידה נוספת זו (שהושגה ע”י טיפול יותר אינטנסיבי בסטטינים) בסיכון הקרדיו-ווסקולרי היתה דומה לירידה שהביא טיפול בסטטינים בהשוואה לקבוצות ביקורת ללא טיפול בסטטינים. כאשר אוחדו 2 סוגי המחקרים, נמצא שיעור דומה של ירידה באירועים קליניים לכל 1 מילימול/ל’ LDL, ללא סף נמוך בטווח הכולסטרול שנבדק (גם ברמה של LDL נמוך מ-2 ממול לליטר).  שיעור התמותה הכולל ב-26 המחקרים ירד ב-10% לכל ירידה של 1 מילימול/ל’ LDL (RR 0·90, 95% CI 0·87-0·93; p<0·0001), בעיקר הודות לירידה בתמותה הלבבית (כלילית ולבבית כוללת).  הממצאים הראו שהורדת כולסטרול LDL ב 2-3 מילימול/ל’ יכולה להפחית את הסיכון על ידי % על 40-50.

הירידה היחסית באירועים (Relative risk reduction) היתה דומה בכל תתי הקבוצות (אם כי הירידה המוחלטת הייתה מדרך הטבע בולטת יותר בחולים בסיכון גבוה, כגון חולים לאחר אוטם, סוכרתיים וכו’).  הטיפול נמצא בטוח עם שיעור מיזערי של רבדומיוליזיס 1-4 חולים ל-10,000 מטופלים, בעיקר באלה שטופלו בסמיוויל 80 מ”ג ליום (מינון שאינו מקובל היום).  החוקרים הסיקו שטיפול בסטטינים כדאי הן מבחינת תועלת והן מבחינת תועלת/סיכון גם בחולים בסיכון נמוך, כולל לטיפול למניעה ראשונית. 
הנחיות האיגודים האמריקאיים
על סמך הנתונים הנ”ל ישבו האיגודים האמריקאיים על המדוכה והחליטו שיש להרחיב את הטיפול בסטטינים לקבוצות נבדקים שונות.  במוצהר, ההנחיות האמריקאיות הסתמכו על מחקרים רנדומליים (RCT’s – Randomized Controlled Trials) כסוג המידע המהימן העיקרי, וכן על Systematic reviews של מטאנליזות, והתעלמו ממחקרים אפידמיולוגיים, גנטיים, ביוכימיים ומניסויים בחיות מעבדה.  מאחר שכאמור לעיל שלא נמצא סף כולסטרול נמוך שמתחתיו אין תועלת בטיפול בסטטינים החליטו האיגודים האמריקאיים שיש לתת טיפול אינטנסיבי בסטטינים בלי לקבוע ערכי יעד.  בהקשר זה יש לציין שמחקרי הססטינים עד היום אכן לא תוכננו לבדוק ערכי יעד (תכנון מחקר כזה מצריך טיפול בקבוצת טיפול ע”י הגברת מינון הססטינים עד  להשגת ערכי היעד לעומת קבוצת ביקורת המקבלת טיפול בסטטינים במינון קבוע ללא מדידת ערכי הכולסטרול).  יטען הקורא ובצדק שאינטנסיביות הטיפול צריכה להיות שונה בחולים הנמצאים בסיכון שונה.  משום כך, ההנחיות האמריקאיות הגדירו חולים בסיכון שונה ובכל קבוצה המליצו על אינטנסיביות שונה, אך בכל הקבוצות הומלץ מתן הטיפול ללא מעקב אחר ערכי הכולסטרול.
הטיפול בסטטינים הומלץ ב-4 קבוצות:

                                                        I.            חולים עם עדות ל-ASCVD

                                                      II.            אנשים שלהם ערכי LDL > 190 מ”ג%

                                                    III.            חולים בגיל 40-75 עם סכרת סוג 1 או 2 וערכי LDL 70-189 מ”ג%

                                                   IV.            אנשים ללא עדות ל-ASCVD או סכרת עם ערכי LDL 70-189 מ”ג% שיש להם סיכון  ≥ 7.5% לפתח ASCVD תוך 10 שנים.

לצורך חישוב האינטנסיביות הטיפולית פתחו האמריקאיים מחשבון חדש המחשב את הסיכון בו שרוי החולה.
יש לציין שהאמריקאיים לא היו דוגמטיים בגישתם.  מאחר שאין נתוני RCT עבור כל תת-קבוצה וגם אין סיכוי שיתבצעו מחקרים רנדומליים בכל תת-קבוצה, ניתן חופש פעולה למטפלים והוחלט שהיעדר עדות ממחקרים רנדומליים אינו מהווה עדות שכנגד. ההמלצה היא שבמצב בו אין עדות רנדומלית נחוץ דיון בין המטפל והחולה אודות תועלת וסיכונים אפשריים של טיפול לטווח ארוך.
כמו כן, למרות שההנחיות האמריקאיות ממליצות לא לטפל לפי ערכי יעד, הומלץ עדיין לבדוק את רמת הכולסטרול כ-3 חודשים לאחר התחלת הטיפול בכדי לבחון את היענות החולה לטיפול.  במקרים בהם תגובת החולה לססטינים מאד בלתי מספקת רשאי המטפל לשקול שימוש בתרופות שאינם סטטינים.
נקודות ביקורת על הנחיות האיגודים האמריקאיים

ביקורת מתודולוגית
·         למרות הצהרת כותבי ההנחיות שהסתמכו רק על RCT’s, בפועל חלק מההמלצות הסתמכו על Expert opinion of the panel.
·         הגדרת אינטנסיביות הטיפול הנחוץ בקבוצות השונות הוגדרה ע”פ הירידה בערכי ה-LDL במחקרים הקליניים ולא ע”פ תוצאים קליניים, בניגוד לעקרונות עליהם הושתתה כתיבת ההנחיות.
·         בחולים שאינם מגיבים לטיפול בסטטינים ושנמצאו בהם ערכי כולסטרול (שנבדקו בכדי לבחון את היענות החולים) גבוהים במידה משמעותית לאחר הטיפול, הומלץ בהנחיות האמריקאיות לטפל בתרופות שאינם סטטינים, כלומר יש עדיין התייחסות לערכי הכולסטרול. אם כן, מדוע לא להמשיך ולהתייחס לערכי היעד כבעבר?
·         ההנחיות החדשות מתעלמות מהנתונים המראים קשר בין ערכי הכולסטרול לבין הסיכון הקרדיו-ווסקטלרי כולל מחקרי תצפית נתונים אודות ערכי כולסטרול בסיסיים באוכלוסייה, מחקרי “Mendelian Randomization” בחולים עם וריאציות גנטיות הכרוכות ברמת כולסטרול גבוהה או נמוכה מהממוצע, ומחקרים בתרופות להורדת כולסטרול.
·         מודל חישוב הסיכון מבוסס על נתונים מארה”ב ואיננו בהכרח נכון לאוכלוסיות אחרות.
ביקורת המתייחסת לאוכלוסיות חולים ספציפיות
·         אין התייחסות בהנחיות האמריקאיות לקבוצות מיוחדות כחולים בגיל השלישי, חולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית, חולי אי ספיקת כליות, ומחלות דלקתיות כרוניות.
·         המודל אינו מספק תשובות לגבי הסיכון לטווח ארוך יותר מ-10 שנים, נתון שהוא משמעותי במיוחד בנבדקים צעירים.
·         המודל מפחית בהערכת הסיכון האמיתי בקבוצות חולים ספציפיות כולל אנשים מתחת לגיל 40 עם גורמי סיכון משמעותיים, חולים עם סיפור משפחתי עשיר של מחלות לב וכלי דם, חולים עם סמני דלקת כ- CRP וחולים עם סמני טרשת כמדידת קלציום בעורקים הקורנריים ב-CT. 
·         המודל מפריז בחשיבות גורמי סיכון ברי טיפול כגון הפסקת עישון וטיפול בלחץ-דם מאחר שאינו מתחשב במצבים בהם גורמי סיכון אלה מאוזנים.
·         אין דגש מספיק על המלצות לטיפול בתרופות שאינם סטטינים בחולים שאינם סובלים סטטינים או בחולים שאינם מגיבים בצרוה מספקת לטיפול בסטטינים (כולסטיראמין, פיברטים וניאצין הוכחו לפני עידן הססטינים כיעילים בהפחתת אירועים קרדיו-ווסקולריים, אם כי יש לציין תופעות לוואי המקטינים היענות לטיפול).
ההנחיות לא התייחסו למחקר רלבנטי
·         במחקר בו השוו מתן תרופות להורדת כולסטרול ללא מעקב (“Fire and forget”) לעומת טיפול ע”פ מעקב LDL (Treat to target), נמצא שאלה שהיו במעקב LDK הקפידו יותר על נטילת תרופות והיה בהם שיפור בתוצאים הקליניים, הן במניעה שניונית והן במניעה ראשונית (3).

לסיכום
מחקרי הסטטינים הרבים הוכיחו את יעילותם בשיפור פרופיל השומנים ובפרט בהורדת רמת כולסטרול LDL עם שיפור קליני המתבטא בהפחתת אירועים קרדיו-ווסקולריים הן למניעה שניונית והן למניעה ראשונית.  השפעת הסטטינים עקבית ברמות כולסטרול גבוהות כנמוכות ובקבוצות חולים בדרגות סיכון גבוהות ונמוכות.  הסטטינים בטוחים לשימוש ותופעות לוואי מסוכנות מופיעות בהן לעיתים נדירות. יחס התועלת/סיכון בשימוש בסטטינים מצדיק הרחבת טיפול אינטנסיבי לאוכלוסיות נוספות.  שיקולים אלה שימשו בבסיס ניסוח ההנחיות האמריקאיות החדשות. 
נקודות הביקורת על ההנחיות האמריקאיות מתייחסות בחלקן למתודולוגיה ובפרט להמלצה להימנע משאיפה לערכי יעד וממעקב אחר ערכי ה-LDL.  נראה שהמלצה זו אכן מרחיקת לכת ואין לאמצה כלשונה. רבים מהעוסקים בתחום מסכימים שאפשר להתעלם מערכי יעד כאשר הנבדקים מגיבים היטב לססטינים ומורידים את רמת ה-LDL לערכים נמוכים מאד (מתחת לערכי היעד המסורתיים) וכאשר היענות הנבדקים לטיפול טובה.  לעומת זאת אין להתעלם מערכי היעד כאשר הנבדקים לא הגיבו במידה מספקת. במקרים אלה מוצדק להוסיף טיפול בתרופות שאינן ממשפחת הססטינים (למעשה, גם ההנחיות האמריקאיות מאפשרות חיזוק הטיפול כאשר מסתבר שהתגובה לסטטינים אינה מספקת).  כמו כן מסתמנת הסכמה בקרב העוסקים בתחום שיש להרחיב את הטיפול לקבוצות בסיכון גבוה שלא נכללו בהנחיות האמריקאיות.

1.             Neil J. Stone, Jennifer Robinson, Alice H. Lichtenstein, C. Noel Bairey Merz, Conrad B. Blum, Robert H. Eckel, Anne C. Goldberg, David Gordon, Daniel Levy, Donald M. Lloyd-Jones, Patrick McBride, Sanford Schwartz, Susan T. Shero, Sidney C. Smith, Jr, Karol Watson and Peter W.F. Wilson.  2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation, published online November 12, 2013.

2.             Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials.  Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration.  Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J, Collins R . Lancet.Nov 13, 2010;376(9753): 16701681.

.        .   3  Wei L, MacDonald TM, Watson AD, Murphy MJ. Effectiveness of two statin prescribing strategies with respect to adherence and cardiovascular outcomes: observational study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007;16:385-92.