במאמר שפורסם במהלך 2017 בכתב העת Clinical Drug Investigation מדווחים חוקרים כי בחולי המודיאליזה יציבים, החלפת טיפול מתכשיר ESA (Erythropiesis-Stimulating Agent) לתכשיר ביוסימילאר דורשת העלאה של 40% במינון הטיפול לשמירה על ערכי המוגלובין מאוזנים.

ברקע למחקר מסבירים החוקרים כי בחולי המודיאליזה, החלפה מטיפול בתכשיר ESA מקורי לתכשיר ביוסימילאר מלווה בדרישה למינון גבוה יותר ב-10%, על-פי מחקרי חברות תרופות. במסגרת המחקר הנוכחי, הם ביקשו להעריך את התועלת בפועל של החלפת תכשיר ESA מקורי בתכשיר ביוסימילאר בכל הנוגע לאיזון אנמיה.

החוקרים בחנו גם את ההיארעות של תגובתיות מופחתת נרכשת ל-ESA, שהוגדרה לפי הנחיות ה-KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) כצורך בשתי העלות של מינוני ESA, עד 50% מעבר למינון תחתיו היו יציבים, בניסיון לשמור על ריכוז המוגלובין יציב או שימוש במינון גבוה של ESA (מעל 300 IU/kg לשבוע) בשבוע ה-24.

החוקרים בחנו באופן רטרוספקטיבי את הנתונים אודות חולי המודיאליזה נבחרים, אשר גויסו מ-12 מרכזים באיטליה. כל המשתתפים טופלו במינוני ESA קבועים ולא קיבלו עירוי במהלך ששת החודשים הקודמים. לחולים שהחליפו טיפול מתכשיר ESA מקורי לתכשיר ביוסימילאר (163 חולים) התאימו החוקרים חולים שהמשיכו בטיפול בתכשיר המקורי (163 חולים).

מבין החולים שהועברו לביוסימליאר 125 קיבלו HX575 ו-38 קיבלו SB309.

המחקר ארך 24 שבועות והתוצא העיקרי היה השינוי הממוצע במינון הטיפול, אשר הוגדר כהבדל בשינוי מינון ESA לאורך המחקר בין קבוצות ההתערבות וקבוצת הביקורת.

גיל המשתתפים הממוצע עמד על 70 שנים, 63% מהם היו גברים, 29% עם אבחנה של סוכרת ו-40% עם מחלה קרדיווסקולארית. משקל הגוף (ממוצע של 68 ק”ג), גישה וסקולארית (86% עם פיסטולה עורקית-ורידית), ריכוז המוגלובין (ממוצע של 11.2 גרם/ד”ל) ומינון ESA (8,504 יחידות בשבוע) היו דומים בין שתי הקבוצות.

החוקרים מדווחים כי ריכוז המוגלובין נותר ללא שינוי במהלך המחקר בשתי הקבוצות. מנגד, מינון ESA נותר ללא שינוי בקבוצת הביקורת ועלה באופן פרוגרסיבי בקבוצת החולים בהם הוחלף הטיפול לתכשיר ביוסימילאר משבוע 8 לשבוע 24. מינון ESA הממוצע, המשוקלל לאורך זמן, היה גבוה יותר בקרב חולים שהחליפו לטיפול בתכשיר ביוסימילאר, בהשוואה לקבוצת הביקורת (10,503 יחידות לעומת 7,981 יחידות, p=0.001), עם הבדל משמעותי במינון השבועי הממוצע של 2,423 יחידות, מקביל לעליה של 39.6% במינון תכשירי ביוסימילאר, בהשוואה לתכשיר המקורי.

מניתוח הנתונים עם יחס המרה מ-Darbepoetin ל-Epoetin של 1:300, ההבדל במינון הממוצע נותר מובהק סטטיסטית בניתוח חד-משתני (2,500 יחידות שבועיות) ולאחר תקנון רב-משתני (2,168 יחידות שבועיות במודל אחד ו-2,227 יחידות שבועיות במודל שני).

ריכוז המוגלובין הממוצע, המשוקלל לאורך הזמן, היה נמוך ב-0.2 גרם/ד”ל בקבוצת ההתערבות.

ההיארעות המצטברת של תגובתיות מופחתת ל-ESA הייתה גבוהה יותר משמעותית בקרב חולים שהחליפו לטיפול בתכשירי ביוסימילאר, בהשוואה לקבוצת הביקורת (41.1% לעומת 18.4%, p<0.001). בדומה, השימוש במינון ESA גבוה בביקור האחרון (24 שבועות) היה נפוץ יותר בחולים שהחליפו לטיפול בתכשירי ביוסימילאר (14.7%), בהשוואה לביקורות (2.5%). מדדי ברזל ומשתני עמידות אחרים נותרו ללא שינוי.

כמו כן, החוקרים מדגישים כי 17.2% מהמטופלים שקיבלו ביוסימלרים נזקקו להכפלת המינון של ESA בהשוואה ל-3.7% בלבד בקבוצה שקיבלה ESA מקורי.

ההסבר של החוקרים להבדלים במינונים, לאחר שלילת גורמי עמידות מרכזיים, עשוי לכלול הבדלים כימיקאליים בין התכשירים, עם השפעה על התכונות הפרמקוקינטיות של התרופות והשפעה על היעילות הקלינית של תכשירי ביוסימילאר. הבדלים אלו נוגעים בעיקר להבדלים בפרופיל גליקוזילציה (N-Glycosylation) בין התכשירים. הבדלים אלו עשויים לעמוד בבסיס הבדלים משמעותיים בזמן מחצית חיים של תכשירי ביוסימילאר, בהשוואה לתכשירים המקוריים, אך גם עשויים להביא להבדלים ניכרים בפעילות הביולוגית. בפרט, מנתונים קדם-קליניים במשתתפים בריאים עלה שטח מתחת לעקומה שהיה נמוך ב-11-13% לריכוז HX575, בהשוואה לתרופת ההשוואה.  הכותבים מציינים כי באחד המחקרים הללו, השטח מתחת לעקומה של ריכוז HX575 היה שונה ב-15% כאשר נבחנו תכשירים שיוצרו בשני אתרים שונים, בעוד שההבדל בשטח מתחת לעקומה של שני תכשירי Epoetin Alfa מקוריים שיוצרו בארצות הברית ואירופה היה קטן מ-3%. למרות שערכים אלו מקובלים בפעילות הביולוגית מקובלים בעיניי רשויות הבקרה, בפועל הדבר עשוי להיות מתורגם לשינוי בתגובה הקלינית עקב שינויים משמעותיים ברמות אריתרופויאטין.

מנגנון נוסף העשוי להוביל לשינויים במינוני הטיפול עשוי לנבוע מהיארעות מוגברת של נוגדנים לא-מנטרלים כנגד אריתרופויאטין. פרופיל גליקוזילציה נפרד עשוי להשפיע לא רק על הפרמקוקינטיקה, אלא גם על התכונות האימונוגניות של החלבון. נוגדנים אלו מתאפיינים באפיניות נמוכה וטיטר נמוך, אינם מובילים ל-PRCA (Pure Red Cell Aplasia), אך יכולים לפגום ביעילות התרופה עקב קישור לחלק מהתכשיר בדם.

Clin Drug Investig (2017) 37:965973