קבוצת מחקר בהובלת ד״ר שרון דניאל מאוניברסיטת בן גוריון בנגב ומשירותי בריאות כללית, בחנה את השאלה המטרידה נשים רבות בשלבים השונים של ההיריון: האם נטילת משככי כאבים נפוצים מעלה את הסיכון למומים מולדים ולתוצאות היריון לא רצויות? ממצאי המחקרים שפורסמו בכתבי העת היוקרתיים PLOS Medicine ו־Human Reproduction Open, הם חלק מיוזמת siPREG–Southern Israeli Pregnancy Registry, מאגר מידע שמטרתו להוביל מחקר העונה על שאלות מרכזיות ובעלות חשיבות עולמית בתחום רפואת האם והעובר.

כאב וחום הם תופעות שכיחות בחודשים הראשונים להריון, אך נשים רבות ניצבות בפני דילמה לא פשוטה: האם ניתן להשתמש בהן בבטחה מבלי לסכן את העובר? התרופות הנפוצות לטיפול בתסמינים אלו משתייכות לשתי משפחות עיקריות – אקמול, ומשפחת התרופות נוגדות הדלקת שאינן סטרואידים (NSAIDs) כמו: אדוויל, נורופן, וולטרן, אתופן ונפרוקסן. לאורך השנים עלו חששות בנוגע לשימוש בתרופות אלו במהלך ההיריון, אך עד כה לא התקבלה תשובה חד־משמעית. חוסר הוודאות הוביל לחשש ולעיתים אף להימנעות מטיפול, בעיקר בשלבים המוקדמים של ההיריון.

ד״ר שרון דניאל מהמחלקה לאפידמיולוגיה, ביו סטטיסטיקה ומדעי הבריאות בקהילה באוניברסיטת בן־גוריון בנגב, רופא ילדים בכיר ומנהל יחידת החדשנות בכללית מחוז דרום, הוביל קבוצת מחקר שביקשה לספק תשובה ברורה לשאלה זו, ועסקה בשני מחקרים שונים לשם כך.

המחקר הראשון בחן באופן מקיף את הקשר שבין חשיפה לתרופות מקבוצת ה־NSAIDs במהלך השליש הראשון להיריון לבין הסיכון למומים מולדים בילודים. לצורך כך נותחו נתונים מכלל ההריונות שתועדו במרכז הרפואי סורוקה בין השנים 1998–2018, אשר הסתיימו בלידה או בהפסקת היריון יזומה בעקבות חשד למום בעובר. בסך הכול נכללו במחקר 264,858 הריונות, כאשר ביותר מ־20,000 מהם נטלו הנשים תרופות מקבוצת NSAIDs  בהן איבופרופן (נורופן, אדוויל), וולטרן, אתופן ונפרוקסן.

ממצאי המחקר הראו שלא קיים קשר בין חשיפה לתרופות אלה לבין מומים מולדים. שיעור המומים הגולמי היה מעט גבוה יותר בהריונות שנחשפו (8.2% לעומת 7.0% בהריונות שלא נחשפו), אולם לאחר בניית מודלים שכללו התאמה לסממני טיפול במיחושים כמו חום, מחלות דלקתיות וכאב, וכן למאפייני רקע ומחלות כרוניות של האם, נמצא כי הקשר שנצפה מוסבר בעיקר על ידי אופן הטיפול ולא על ידי החשיפה לתרופות עצמן. בנוסף, לא נמצא קשר גם למומים מולדים ספציפיים לפי מערכות שונות, כולל מערכת הלב וכלי הדם, מערכת השרירים והשלד, מערכת העצבים המרכזית, מערכת העיכול ומערכת השתן. גם כאשר נבדקה כל תרופה בנפרד, לא נמצאה עלייה בסיכון.

״תוצאות המחקר הראו כי תרופות מקבוצת ה־NSAIDs  בטוחות לשימוש בשליש הראשון של ההיריון ואינן קשורות להתפתחות כלל המומים המולדים״, ציין ד״ר דניאל. ״הממצאים נתמכים בבסיס נתונים רחב היקף ומבוסס אוכלוסייה, המאפשר להעריך בצורה מדויקת יותר את בטיחות השימוש בתרופות אלו בשלבים המוקדמים של ההיריון.”

״אחד האתגרים המעניינים במחקר היה למצוא דרך זהירה ומחוכמת להתמודד עם מחקר מבוסס נתונים מהעולם האמיתי,” הסביר ד״ר אריאל חסידים, השותף למחקר. “נשים לפעמים משתמשות בתרופות ללא תיעוד במערכת, דבר שעלול להטות את התוצאות באופן לא צפוי, ולצורך כך תכננו שיטת ניתוח רגישות מיוחדת שבדקה עד כמה שימושים לא מדווחים בתרופה היו צריכים להיות שכיחים כדי לשנות את מסקנות המחקר. הצלחנו להראות שהיקף כזה גבוה יותר ממה שמוכר בפועל מהאוכלוסייה שנבדקה.״

המחקר השני התמקד באקמול, התרופה הנפוצה ביותר לשיכוך כאבים ולהורדת חום בעולם בכלל, ובישראל בפרט. לאחרונה עלו חששות כי שימוש בתרופה בשלבי ההיריון השונים עשוי להיות קשור לתוצאות היריון ולידה בלתי רצויות.

במחקר זה ביקשו החוקרים לבחון אם שימוש באקמול במהלך ההיריון כולו קשור להתפתחות מומים מולדים, וכן לתוצאות היריון בלתי רצויות נוספות, בהן מוות עוברי סביב הלידה, לידה במשקל נמוך, וציוני אפגר נמוכים. בנוסף, נבדקו גם תופעות לא רצויות בילוד לאחר הלידה, כגון אי ספיקת כליות וסגירה מוקדמת של הדוקטוס־ארטריוזוס, כלי דם המאפשר זרימה תקינה בעובר.

במהלך השליש הראשון להיריון תועדה חשיפה לאקמול ב־41,011 הריונות (15.5% מכלל ההריונות שנבדקו), ובשליש השלישי בכ־14.1% מההריונות. גם בחשיפה לאקמול במהלך השליש הראשון להיריון, שיעור המומים המולדים הגולמי היה מעט גבוה יותר בהריונות שנחשפו לעומת הריונות שלא נחשפו (7.9% לעומת 6.9% בהריונות שלא נחשפו). עם זאת, גם כאן, לאחר בחינת תקנון מאפייני ההיריון, נמצא כי הממצא מוסבר על ידי סמן לשימוש בתרופה, בזמן שלא הודגם קשר עצמאי בין חשיפה לאקמול לבין מומים מולדים.

ממצאי המחקר הראו כי חשיפה לאקמול במהלך השליש הראשון לא נקשרה למומים מולדים. באופן דומה, לא נמצא קשר בין חשיפה במהלך ההיריון כולו לבין לידה מוקדמת, משקל לידה נמוך, ציוני אפגר נמוכים או תמותה סביב הלידה. גם חשיפה בשליש האחרון להיריון לא נמצאה קשורה לסגירה מוקדמת של הדוקטוס־ארטריוזוס או לאי ספיקת כליות בילוד.

״בשני המחקרים בדקנו לא רק אם הייתה חשיפה לאקמול או ל־NSAIDs במהלך ההיריון, אלא גם אם קיים קשר בין משך הטיפול או מינון התרופה לבין הסיכון למומים מולדים. גם בניתוחים הללו לא מצאנו עדות לעלייה בסיכון,” ציין ד״ר איתמר בן שטריט.

ד״ר דפנה עידן מוסיפה: “במבט ראשוני על הנתונים נראה היה ששיעור המומים המולדים גבוה יותר בקרב נשים שנחשפו לאקמול או ל־NSAIDs  במהלך ההיריון. עם זאת, כאשר יישמנו מודלים סטטיסטיים מתקדמים שנועדו להתמודד עם הבדלים קליניים בסיסיים בין קבוצות הנשים – התמונה השתנתה. הממצאים הראו כי העלייה בסיכון מוסברת בעיקר על ידי האינדיקציות לשימוש בתרופות, כמו חום, זיהומים ומחלות רקע כמו סוכרת, ולא על ידי החשיפה לתרופות עצמן.״

“ממצאי המחקרים מסייעים לנשים בהיריון ולרופאים בקבלת החלטות טיפוליות מושכלות ומבוססות מחקר,” סיכם ד״ר דניאל. “הממצאים תורמים להפחתת אי־הוודאות סביב השימוש באקמול ובתרופות מקבוצת NSAIDs במהלך ההיריון ומאפשרים ניהול רפואי מושכל ומבוסס מחקר של מצבי כאב וחום במהלך ההיריון. מאגר siPREG ממשיך להתפתח, ואנו מקווים להמשיך ולהרחיב באמצעותו את בסיס הידע המחקרי ולבחון שאלות קליניות נוספות ומשמעותיות בתחום רפואת האם והעובר.”

קבוצת המחקר כללה את: ד״ר שרון דניאל, אוניברסיטת בן־גוריון בנגב, שירותי בריאות כללית מחוז הדרום, ד״ר אריאל חסידים, אוניברסיטת בן־גוריון בנגב, המרכז הרפואי ״שניידר״, אוניברסיטת תל אביב, ד״ר דפנה עידן, ד״ר איתמר בן שטריט, ד״ר טל מיכאל, פרופ׳ עמליה לוי, כולם מהמחלקה לאפידמיולוגיה, ביוסטטיסטיקה ומדעי הבריאות בקהילה באוניברסיטת בן־גוריון בנגב, פרופ׳ גלי פריאנטה, החטיבה לנשים ומיילדות, אוניברסיטת בן־גוריון בנגב והמרכז הרפואי ״סורוקה״, ופרופ׳ איתן לוננפלד, בית הספר לרפואה, אוניברסיטת אריאל.

קישור למחקרים בכתבי העת: PLOS Medicine ו־Human Reproduction Open .