רקע ומטרה

פגים קיצוניים (EPT, מתחת לשבוע 28) ופגים במשקל לידה נמוך במיוחד (ELBW, נמוך מ־1000 גרם) נמצאים בסיכון משמעותי לתמותה ולתחלואה חמורה, כאשר דלקת מעי נמקית (NEC) ואלח דם מאוחר (Late-onset sepsis – LOS) הם מהסיבוכים העיקריים והקשים ביותר. סביבת הטיפול הנמרץ ופגיעה בתהליך רכישת מיקרוביום תקין תורמים לדיסביוזה ולהתפתחות דלקתית. מחקר זה, שהינו מחקר אוכלוסייה (Population-based), נועד לבחון את ההשפעה של מתן פרוביוטיקה על תמותה ועל תחלואה באוכלוסיית הפגים הקטנים ביותר (EPT/ELBW), במיוחד לנוכח העובדה שיש נתונים מוגבלים יחסית מניסויים קליניים אקראיים (RCTs) באוכלוסייה ספציפית זו.

שיטות ומערך המחקר

* סוג המחקר: מחקר רטרוספקטיבי, מבוסס אוכלוסייה, שכלל את כל שמונה יחידות הטיפול הנמרץ ביילודים (NICUs) בנורבגיה בין השנים 2014–2021.

* אוכלוסיית המחקר: מתוך 1,596 פגים EPT/ELBW שנולדו בחיים בתקופה זו, הוכללו באנליזה המרכזית 1,268 פגים. בוצעו קריטריוני אי־הכללה מחמירים כדי למנוע תמותה מוקדמת או הטיות זמן (Immortal time bias) – פגים שנפטרו, עברו ניתוח עקב NEC, לא קיבלו הזנה אנטרלית במהלך השבוע הראשון לחיים, או שהחלו קבלת פרוביוטיקה רק לאחר השבוע הראשון, הוצאו מהאנליזה העיקרית.

* קבוצת ההתערבות: פגים שהחלו לקבל פרוביוטיקה (תכשירים מרובי־זנים כדוגמת Infloran ו־Labinic) במהלך השבוע הראשון לחיים (לרוב 72–96 שעות לאחר הלידה), לעומת קבוצת ביקורת שלא קיבלה פרוביוטיקה כלל במהלך אשפוזה.

* כלים סטטיסטיים: מודלים של רגרסיה לוגיסטית מרובת משתנים (המותאמים למתן סטרואידים טרום־לידתיים, מין, הריון מרובה עוברים, שבוע היריון, ציון אפגר ועוד), שקלול הסתברות הופכית לטיפול (IPTW) המבוסס על ציוני נטייה (Propensity score matching), ואנליזת המדמה כוונה־לטיפול (Emulated ITT) שהשוותה בין יחידות טיפול נמרץ וקבוצות בעלות מדיניות שימוש שונה (שימוש תדיר לעומת שימוש נדיר).

תוצאות עיקריות

האנליזה המרכזית כללה כאמור 1,268 פגים: 676 (53.5%) שויכו לקבוצת הפרוביוטיקה בשבוע הראשון לחיים, ו־592 (46.7%) שימשו קבוצת ביקורת (לא קיבלו כלל פרוביוטיקה).

* תמותה מכל סיבה (Primary Outcome): מתן פרוביוטיקה קושר באופן מובהק לירידה בתמותה מכל סיבה לאחר השבוע הראשון לחיים (הפחתה של כ־35%). אנליזת ה־IPTW הדגימה יחס צולב מותאם (aOR) של 0.65  CI: 0.43-0.97) 95%).

* דלקת מעי נמקית המצריכה ניתוח (Surgical NEC): באנליזה הרגילה לא הודגמה ירידה מובהקת בסיכון ל־NEC ניתוחי (aOR 0.83). עם זאת, התוצא המורכב של תמותה או NEC ניתוחי הציג ירידה משמעותית מובהקת (aOR 0.66). יתרה מכך, כאשר בוצעה אנליזת ה־ITT (השוואה של יחידות עם מדיניות ‘שימוש שכיח בפרוביוטיקה’ יותר מ־80% לעומת ‘שימוש נדיר בפרוביוטיקה’ פחות מ־30%), הודגמה במובהק הפחתה ב־NEC הניתוחי (aOR 0.40, 95% CI 0.19-0.86).

* אלח דם מאוחר (LOS) וגדילה: לא נמצא קשר משמעותי בין הטיפול בפרוביוטיקה לבין שינוי בשיעורי ה־LOS או במדדי הגדילה בגיל מתוקן של שבוע 34.

* בטיחות הטיפול (Probiotic-associated sepsis): ספסיס חיידקי ממקור התכשיר הפרוביוטי אובחן כתופעה נדירה ביותר, והתרחש ב־5 מתוך 858 הפגים (0.58%) שנחשפו לפרוביוטיקה בסך הכול בתקופת המחקר. כל המקרים נגרמו על ידי החיידק Bifidobacterium longum subsp. infantis, ולמרות סיבוכים קליניים בחלקם, כל הפגים החלימו ושרדו עד לשחרור.

דיון ומסקנות קליניות

* יחס עלות־תועלת (Benefit-risk ratio) חיובי: המחקר מדגים כי שימוש שגרתי בפרוביוטיקה מרובת־זנים בקבוצת הפגים הפגיעה ביותר (EPT/ELBW) בטוח לשימוש ומקושר סטטיסטית וקלינית לירידה מובהקת בתמותה (All-cause mortality) ובתוצא המורכב של תמותה או NEC המצריך ניתוח.

* מנגנון אפשרי: מאחר שההפחתה בתמותה לא לוותה בהפחתה מובהקת ובלעדית בשיעורי ה‏־LOS וה־NEC באנליזה המרכזית, החוקרים מעלים השערה שהפרוביוטיקה מפעילה השפעות מערכתיות רחבות יותר על הבשלת מערכות העיכול והחיסון, ומשפרת את ‘החוסן הפיזיולוגי’ הכולל של הפג.

* חוזקות המחקר: העיצוב כמחקר מבוסס־אוכלוסייה מפחית הטיות בחירה האופייניות למחקרים חד־מרכזיים. השימוש בכלים סטטיסטיים מתקדמים כגון ציוני נטייה ודימוי ITT מסייעים למתן משתנים מבלבלים (Confounding by indication), ובנוסף העובדה שכל הפגים ניזונו מחלב אם מנטרלת הטיות שנובעות מסוגי כלכלה שונים.

הערות העורך:

מחקר חשוב זה מבוסס אוכלוסיה מוכיח שוב את היתרונות של מתן פרוביוטיקה לפגים קטנים במניעת תמותה ובהתפתחות NEC הדורש טיפול כירורגי. אנו כולנו תקווה שגם בארץ בקרוב יתאפשר השימוש בפרוביוטיקה לטיפול ולמניעה בפגים קטנים.

Hapnes NC, Stensvold HJ, Dalen I, et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed Epub ahead of print