טרשת עורקים היא תהליך מפושט וכרוני הגורם לשינויים מבניים באינטימה ובמדיה של עורקים גדולים ובינוניים, גורמת לאי תקינות של האנדותל ובסוף יוצרת פלקים טרשתיים. תרומבוזיס הוא סיבוך של טרשת עורקים הנגרם על ידי אקטוב של טסיות והתקבצות שלהם בשל קרע של פלק טרשתי.

תרומבוזיס טרשתי מביא לחסימה מקומית או לאמבולי דיסטלי, ועקב כך לשלוש המניפסטציות הקליניות הנפוצות של  מחלת עורקים קורונית (MI ואנגינה פקטוריס), מחלת עורקים פריפרית (PAD) ואירועים צרברווסקולרים, כגון TIA ושבץ איסכמי.

שבץ חד מזוהה כאחד מהגורמים המובילים לתחלואה ותמותה עולמית. הנטל הכלכלי שלו הוא בין הגבוהים ביותר בין כל המחלות. במהלך העשורים האחרונים מזהים שבץ חד כמצב חירום רפואי. טיפול אקוטי, פוסט אקוטי ושיקומי בחולי שבץ במחלקות מקצועיות, כמו כן, טיפולי רה- ווסקולריזציה יעילים בטיפול בשבץ איסכמי חד. שבץ איסכמי מהווה 85% ממקרי השבץ, כאשר ה-15% הנותרים הם בשל דימום מוחי. קרישים טרשתיים בכלי דם גדולים, אמבולי קרדיאלי וחסימת כלי דם קטנים מהווים 20% מכל מקרי השבץ, האטיולוגיה אינה ידועה ב-15% ושאר ה-5% הם בשל סיבות לא מוגדרות.

מלבד סיכון גבוה להישנות של אירועים צרברליים, חולי שבץ נמצאים בסיכון גבוה גם לפתח אירועים קרדיאליים. סיכון ההישנות לאחר TIA או לאחר שבץ איסכמי (IS) נע בין 5 ל-20% לאחר האירוע הראשון. מחקרים רבים ומטה אנליזות השאירו ספק קטן בנוגע ליעילות, שבה טיפול אנטי טסיות מוריד את הסיכון לשבץ בחולים עם IS או TIA קודם.

רוב המחקרים העוסקים בנושא מניעה שניונית של שבץ תומכים בערך הקליני של ASA                     (acetylsalicylic acid), אך עדיין יש מספר שאלות ללא תשובות, כגון האם מתו רוטיני של טיפול אנטי טסיות מוצדק בכל החולים המתאימים ? האם יש לתת טיפול יחיד ב-ASA או בשילוב עם Clopidogrel הבעל צורת פעולה שונה ? האם מתן של מינון נמוך של ASA מוריד את השכיחות של תופעות הלוואי ? האם תרופות אנטי טסיות חדשות, כגון Clopidogrel עדיפות על פני ASA ? המאמר הנוכחי מסכם את התוצאות של מחקרים קליניים אחרונים, שבוצעו עם Clopidogrel, בהקשר של אסטרטגיות למניעת שבץ.

יעילות קלינית

מחקר CAPRIE היה המחקר הכי גדול עד עתה לבדוק Clopidogrel בסביבה של חולי שבץ. המחקר השווה אפקטים של 75 mg Clopidogrel עם 325 mg ASA פעם ביום. המטרה הייתה להוריד מקרי MI, IS או מחלה ווסקולרית. במחקר השתתפו 19,185 נבדקים עם MI או IS קודם. חולים עם TIA לא הוכנסו למחקר. תקופת המעקב הייתה של 1.9 שנים. המחקר הראה כי Clopidogrel היה מעט יותר יעיל בהשוואה ל-ASA במניעת אירועים ווסקולרים. Clopidogrel  היא תרופת הבחירה בחולים עם קונטרה אינדיקציה או תופעות לוואי תחת טיפול ב-ASA. במספר אנליזות post hoc של מחקר זה הודגם כי היעילות של Clopidogrel מוגברת בחולים עם סיכון גבוה, כולל חולים עם היסטוריה של MI או של IS, חולים עם סוכרת, חולים שעברו ניתוח לב קודם וכאלה המקבלים טיפול להורדת שומנים.

מחקר CARESS מצא כי השילוב של Clopidogrel ו-ASA היה יעיל על פני טיפול ב-ASA בלבד בהורדת מיקרו אמבולי צרברליים בחולים עם היצרות קרוטידית בינונית-חמורה סימפטומטית. במחקר השתתפו 110 חולים כך שהמדגם היה קטן מכדי להגיע לירידה משמעותית במשתנים הקליניים. מספרית, מספר אירועי השבץ היה קטן יותר בקבוצת השילוב (0 מול 4). במחקר CARESS, החולים קיבלו מנת העמסה של 300 mg Clopidogrel ולאחר מכן 75 mg למשך 7 ימים עם אספירין או קיבלו טיפול באספירין בלבד.

מחקר MATCH השווה טיפול ב-ASA (75 mg) מול פלצבו ב-7599 חולים בסיכון גבוה, שעברו TIA או IS לאחרונה ולפחות גורם סיכון ווסקולרי נוסף בחולים, שקיבלו Clopidogrel במינון של 75 mg ליום. גורמי סיכון ווסקולרים נוספים הוגדרו כ-IS קודם, MI קודם, אנגינה פקטוריס, סוכרת או PAD סימפטומטי ב- 3 השנים האחרונות. משך הטיפול והמעקב היו 18 חודש. נקודת הסיום העיקרית הורכבה מ-IS, MI, מחלה ווסקולרית או אשפוז מחדש בשל איסכמיה חדה. 596 חולים (15.7%) הגיעו לנקודת הסיום העיקרית בקבוצה, שקיבלו Clopidogrel ו-ASA לעומת 636 (16.7%) חולים שקבוצה, שקיבלה Clopidogrel בלבד. אירועי דימומים מסכני חיים היו משמעותית רבים יותר בקבוצה, שקיבלה ASA ו- Clopidogrel (96 חולים- 2.6%) בהשוואה לטיפול ב- Clopidogrel בלבד (49 חולים- 1.3%). דימומים מג’ורים היו רבים יותר בקבוצה, שקיבלה ASA בנוסף ל- Clopidogrel, אך לא היו הבדלים בתמותה. הוספת ASA ל- Clopidogrel בחולים בסיכון גבוה עם IS או TIA לאחרונה קשור להבדל לא משמעותי במונחים של אירועים ווסקולרים מג’ורים. אך הסיכון המאיים חיים והדימום המגו’רי עולה בהוספת ASA ל- Clopidogrel.

מחקר CHARISMA גייס 15,603 חולים וחקר את התפקיד של Clopidogrel במניעה ראשונית ושניונית. אוכלוסיית המחקר הייתה אוכלוסייה הנמצאת בסיכון גבוה לאירועים תרומבו-טרשתיים, כלומר אנשים עם מחלה צרברווסקולרית, קרדיווסקולרית ו-PAD, אך גם אנשים עם גורמי סיכון ווסקולרים ללא אירוע מתועד נכללו במחקר (מניעה ראשונית). המחקר השווה שילוב של ASA ו- Clopidogrel מול ASA ופלצבו. נקודת הסיום המשנית היחידה, שהראתה יתרון משמעותי של טיפול משולב על פני טיפול יחיד, הייתה שבץ לא פטלי.

מודל סיכון לזהות חולים בסיכון גבוה להישנות שבץ

החוקרים יצרו מודל ניבוי זה ונתנו ניקוד למשתנים ספציפיים בנקודת ההתחלה ולגורמי סיכון. הניקוד המקסימאלי היה 10. שיעורי הישנות שבץ חושבו עבור כל קבוצת גורם סיכון בנפרד עבור ASA ו- Clopidogrel. בקבוצת הסיכון הנמוכה לא היה הבדל בין ASA ו- Clopidogrel. בקבוצת הסיכון הגבוהה (3-6 נקודות) Clopidogrel היה יעיל יותר מטיפול ב-ASA. קבוצת הסיכון הגבוה מאוד (מעל 6 נקודות) הכילה חולים מעטים ולתוצאות היו ערכי רווח בר סמך רחבים.

מחקרים חדשים המתרחשים כיום

מחקר FASTER מתמקד ב-ASA וב- Clopidogrel בהקשר של TIA. מנת ההעמסה של Clopidogrel במחקר זה היא 300 mg והוא מתמקד במניעה שניונית.

מחקר SPS3 מתמקד בהאם הישנות השבץ יכולה להימנע והאם דמנציה (גורם סיכון באוכלוסייה זו) גם יכולה להימנע. במחקר יכללו 2500 חולים עם מקרי שבץ תת קורטיקלים קטנים. למחקר יש שתי זרועות טיפול : ASA ופלצבו מול ASA ו- Clopidogrel והזרוע השנייה שליטה אגרסיבית או מתונה בלחץ הדם.

מחקר PROFESS יגייס 20,000 חולים עם IS וישווה טיפול ב-75 mg של Clopidogrel בשילוב עם ASA במינון נמוך מול dipyridamole בשחרור איטי.

מסקנות

Clopidogrel יעיל במניעת אירועים ווסקולרים בחולים בסיכון גבוה, וכפי שהוכח במחקר CAPRIE הדבר נכון בעיקר בחולי סוכרת או בחולים עם PAD. מודל מניעת הישנות שבץ מציע הנחיות, שעל פיהן חולים יקבלו ASA או Clopidogrel למניעה שניונית של שבץ. ל- Clopidogrel יש פחות תופעות לוואי במערכת העיכול בהשוואה ל-ASA. שילוב של ASA ו- Clopidogrel לא מומלץ כיום לטיפול בחולים בסיכון גבוה כי בקבוצה זו הטיפול המשולב לא עדיף על פני טיפול ב- Clopidogrel בלבד או ב-ASA בלבד, אלא מוביל ליותר סיבוכי דימום.

ייתכן כי בעתיד מחקרים יראו, שהשילוב של ASA ו- Clopidogrel עדיף על פני טיפול ב-ASA או ב- Clopidogrel בלבד במניעה שניונית של שבץ בחולים בסיכון גבוה, בחולים עם אירועים ווסקולרים לאחר TIA, שבץ לקונרי ודמנציה ווסקולרית. אך היעילות הגדולה הזו יכולה לבוא במחיר של שיעור דימום גבוה. התוצאות של מחקרים המתקיימים כיום, כגון FASTER, יעזרו לנו להעריך את יחס היתרון-סיכון הנכון.

הערת מערכת: לפני  מס’ חודשים קיימנו ראיון בנושא זה עם פרופ’ נתן בורנשטיין, וזוהי הזדמנות נוספת לצפות ולהאזין לראיון מעניין זה.

European Heart Journal supplements (2006) 8, G15-19