זולפידם,(ZOLPIDEM TARTRATE ) החומר הפעיל בכדור השינה אמביאן CR הוא אחד מהחומרים ההיפנוטיים הנפוצים ביותר בשימוש לטיפול בנדודי שינה, בארץ ובעולם. זולפידם פועל באמצעות הפעלה סלקטיבית של תת היחידה 1α ברצפטור GABAA , שהוא גם הקולטן דרכו מופעלת השינה הטבעית.

יעילות זולפידם בשחרור מבוקר (אמביאן CR ) כחומר היפנוטי1

יעילות זולפידם בשחרור מבוקר כחומר היפנוטי נבדקה ב-2 מחקרים פרוספקטיביים אקראיים כפולי סמיות ב-417 חולים הסובלים מנדודי שינה ראשוניים. במחקר אחד נבדקו מבוגרים צעירים (18-64) ובשני מבוגרים (65+). מינון 12.5מ”ג ניתן למבוגרים צעירים, ומינון של 6.25מ”ג ניתן למבוגרים. הנבדקים אשר נטלו את התרופה שיפרו משמעותית מדדים בנדודי שינה לרבות קיצור זמן ההירדמות וזמן הערות לאחר ההירדמות, והארכת זמן השינה הכולל. כמו כן, בשאלוני הערכה לגבי יעילות התרופה, הנבדקים העדיפו באופן משמעותי את הטיפול בזולפידם בשחרור מבוקר על פני פלצבו.

זולפידם וארכיטקטורת השינה

כבר ידוע מזה שנים שהשינה מחולקת לשלבים שונים הנבדלים בתפקידיהם. היום מקובל לחלק את השינה לשני שלבים עיקריים: REM ו-non-REM . במהלך שלב ה-REM אנו חולמים חלומות ושלב זה מאופיין בנוסף בריצודי עיניים מהירים (Rapid Eye Movements ).

שלב ה-non-REM מחולק לשלושה שלבים 1-3. שלבים 1 ו-2 הם שינה שטחית, ואילו שלב 3 מהווה את השינה העמוקה. במחקרים בהם נבדקה יעילות זולפידם בשחרור מבוקר נצפה שהוא אינו משנה את ארכיטקטורת השינה2.

זולפידם ושנת הגלים האיטיים (SWS )

שלב שינה 3 קרוי גם SWS (Slow Wave Sleep ) או “שנת הגלים האיטיים” כיוון שבמהלכם מופיעים במוח בעיקר גלי דלתא גבוהים ואיטיים, וזהו שלב השינה העמוקה והטובה.

במחקר בו נבדק הקשר בין משך SWS לבין ישנוניות נמצאה קורלציה הפוכה, כלומר ככל שאנחנו חווים יותר SWS , אנחנו ישנוניים פחות למחרת3, וההפך.  חוסר שינה עמוקה קשור לישנוניות יומית ביום שלמחרת. כמו כן, נמצא קשר הפוך בין משך SWS לעלייה בסיכון לסוכרת מסוג 2. נמצא שדיכוי שלSWS  גרם לירידה גם ברגישות לאינסולין וגם בסבילות לגלוקוז4, גורמים טרום סכרתיים.

במחקר שבדק את משך “שנת הגלים האיטיים” בנבדקים שנטלו זולפידם לעומת ברוטיזולאם נצפה משך ארוך יותר של SWS במטופלי זולפידם ופחות ישנוניות בבוקר שלמחרת לעומת מטופלי ברוטיזולאם5.

זולפידם בשחרור מבוקר (אמביאן CR ) בשימוש לטווח ארוך6

במחקר פרוספקטיבי אקראי כפול סמיות שהקיף 1018 נבדקים נבחנה בטיחות ויעילות זולפידם בשחרור מבוקר בשימוש בטווח ארוך (24 שבועות) מול פלצבו. המדד הראשוני שנבדק היה אחוז המטופלים שענו “התרופה עזרה לי לישון” ומדדים נוספים היו זמן השינה הכולל, זמן הירדמות, מספר ההתעוררויות במהלך הלילה ועוד. תוצאות המחקר הראו שיפור בכל המדדים שנבדקו בקבוצת הטיפול לעומת הפלצבו. כ-90% מהמטופלים בזולפידם בשחרור מבוקר ענו שהתרופה עזרה להם לישון מול 51.4% בקבוצת הפלצבו. לא נצפה אפקט נסיגה (Rebound ) במשך 3 הימים לאחר הפסקת הטיפול.

זולפידם והתרגלות7

במחקר פרוספקטיבי, אקראי כפול סמיות שהתפרסם השנה נבדק האם מתרגלים לזולפידם, כלומר האם נדרשת העלאת מינון לאחר תקופת שימוש. הנבדקים חולקו לקבוצות שנטלו פלצבו או זולפידם באופן אקראי, במשך שנה שלמה. בניתוח התוצאות עלה כי מספר כדורי הזולפידם שניטלו היה דומה בכל אחד מהחודשים, כלומר לא נצפתה העלאת מינונים במשך 12 חודשי המחקר.

זולפידם בשחרור מבוקר בשילוב אציטלופראם בחולים דיכאוניים8

אנשים רבים הסובלים מנדודי שינה סובלים גם מדיכאון. אחד הטיפולים הנפוצים לדיכאון הוא שימוש ב-SSRI לרבות אציטלופראם (ציפרלקס). במחקר פתוח שכלל 385 נבדקים נבחנה ההשפעה של זולפידם בשחרור מבוקר על מדדים של נדודי שינה בנבדקים שנטלו אציטלופראם לטיפול בתסמיני דיכאון. המדד הראשי היה זמן השינה הכולל. תוצאות המחקר הראו שיפור משמעותי בכל המדדים שנבדקו לרבות המדד הראשי. זולפידם האריך את משך השינה, קיצר את משך הזמן עד להירדמות, הפחית את מספר ההתעוררויות במהלך הלילה, ועזר למטופלים לישון על פי עדותם.

זולפידם בשחרור מבוקר בשילוב אציטלופראם בחולים חרדתיים9

בהמשך למחקר שבדק את יעילות זולפידם בשחרור מבוקר בשילוב אציטלופראם (ציפרלקס) לטיפול בסובלים מנדודי שינה ודיכאון, השילוב הטיפולי נבדק גם בחולים חרדתיים הסובלים מנדודי שינה. תוצאות המחקר, שכלל 383 נבדקים הראו שיפור משמעותי במדדים בנדודי שינה לרבות זמן השינה הכולל, מספר ההתעוררויות וזמן הערות לאחר ההרדמות. המדד הראשי במחקר היה זמן השינה הכולל.

מקומה של זולפידם בשחרור מבוקר בטיפול באינסומניה היום

בשנים האחרונות התרחשו בעולם רפואת השינה שני תהליכים שחשוב להכיר בבואנו לענות על שאלת מיקום התרופה בטיפול בנדודי שינה כיום.  ראשית, מחקר אחרי מחקר מדגימים את חשיבות השינה, ועד כמה פגיעה בכמות או באיכות השינה פוגע בנו ועולה לנו כסף.  נדודי שינה קשורים בתחלואה משמעותית כולל השמנה, סכרת, יתר לחץ דם, תחלואת לב וכלי דם, תחלואה רגשית ונפשית (פגיעה בזיכרון, במצב הרוח, בחשיבה), ובסופו של דבר מעלה סיכון לתמותה.  שנית, במקביל, השתפרו הטיפולים שהרפואה יודעת להציע לנדודי שינה.  שיפור הגיינת שינה, הרפיה, טיפול קוגניטיבי התנהגותי (CBT ) כולם עשויים לעזור ומתאימים לחולים רבים.  טיפול בתרופות החדשות ללא ספק הביא לשיפור יעילות הטיפול, שימור מבנה השינה, ושיפור פרופיל בטיחות הטיפול.  בקבוצת התרופות החדשות תופס אמביאן CR מקום של כבוד.  למעט חולים שנדודי השינה אצלם התחילו בגיל מבוגר וחשודים לחוסר במלטונין (אצלם טיפול הבחירה הראשון הינו סירקדין), אמביאן CR נחשבת היום כתרופת השינה הטובה החדשנית והמובילה.  כפי שהוצג בסקירה זו, הינה יעילה הן בהשריית שינה והן בשימור על השינה (בזכות השכבה הנוספת), שומרת על מבנה השינה, ואיננה גורמת להתרגלות או התמכרות (לפחות למשך שנה שלמה של שימוש).  התרופה נחשבת היום כקו ראשון של טיפול ומתאימה לצעירים ומבוגרים כאחד, גם בנדודי שינה ראשוניים (אידיופתיים או פסיכו פיזיולוגיים) וגם בנדודי שינה משניים (בעקבות מחלות נפשיות או גופניות).

(*) פרופ’ גיורא פילר,  מרפאת שינה, קופ”ח כללית, רמב”ם, והטכניון.

References:

1. Moen & Plosker. Zolpidem Extended-Release. CNS Drugs 2006; 20(5):419-426

2. Roth T et al. Efficacy and safety of zolpidem-MR: A double-blind,

   placebo-controlled study in adults with primary insomnia. Sleep Medicine 7 (2006)   

   397-406.

3. Schweitzer Paula K. et al. Enhancing slow wave sleep with sodium oxybate reduces  

    the behavioral and physiological impact of sleep loss. Sleep 2010;33(9):1217-1225

4. Esra Tasali et al. Slow-wave sleep and the risk of type 2 diabetes in humans. PNAS

   Jan 22, 2008 vol. 105, no.3 1044-1049

5. Uchimura N et al. Effect of zolpidem on sleep architecture and its next-morning    

    residual effect in insomniac patients: A randomized crossover comparative

    study with brotizolam. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological  

    Psychiatry 30 (2006) 22 29

6. Roth T et al. Long-Term Efficacy and Safety of Zolpidem Extended-Release 12.5 mg,  Administered 3 to 7 Nights Per Week for 24 Weeks, in Patients With Chronic Primary     Insomnia: A 6-Month, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group,   Multicenter Study. Sleep 2008;31(1):79-90

7.   Roth T et al. Twelve Months of Nightly Zolpidem Does Not Lead to Dose Escalation: A      Prospective Placebo-Controlled Study. Sleep 2011;34(2):207-212

8.  Roth T et al.  Improved Insomnia Symptoms and sleep-related next day functioning in     patients with comorbid major dipressive disorder and insomnia following concomitant     zolpidem extended-release 12.5 mg and Escitalopram treatment: a randomized      controlled trial. J Clin Psychiatry 72:7, July 2011

9. Roth T et al. zolpidem extended-release improves sleep and next-day symptoms in 

    comorbid Insomnia and generalized anxiety disorder. J Clin Psychopharmacol

    2009;29:222-230