מספר התרכובות בעלות פוטנציאל לטיפול ב-T315I עולה במהירות. במאמר חדש מוצגים מחקרים מעבדתיים ומחקרים בעכברים, שבחנו את הטיפול ב- VE-465, Aurora Kinase Inhibitor חדש.

נראה כי לתרופה יעילות דומה כנגד המוטאציה השכיחה של BCR-ABL ו-T315I, עם ערכי IC50 של 2.0uM ו-3.5uM, בהתאמה. יתרה מזאת, בשילוב Imatinib עם VE-465 זוהתה פעילות גבוהה יותר בעיכוב תאי CML, בהשוואה לכל אחד מהטיפולים בנפרד. מחקרים בעכברים העלו תוצאות מעודדות עוד יותר. כאשר עכברים עם המוטאציה T315I טופלו ב-Imatinib ו-VE-465 בנפרד, החוקרים מצאו שיפור משמעותי בהישרדות בעכברים שטופלו ב-VE-465, בהשוואה לעכברים שטופלו ב-Imatinib (יותר מפי 2).

המנגנון העיקרי לתנגודת לטיפול Imatinib בחולים עם לוקמיה חיובית ל-BCR-ABL, מושתת על מוטאציות באזור ABL Kinase. הצורך בטיפול אלטרנטיבי או תוספת טיפול במקרים של תנגודת ל-Imatinib, סללה את הדרך לדור שני של טיפולים מכוונים, שהסתיימו בעיקר בהתפתחות מעכבי ABL Kinase חדשים, דוגמאת Nilotinib ו-Dasatinib.

למרות התוצאות המבטיחות ממחקרים קליניים, בעיה מאתגרת שנותרה בלתי-פתורה, היא במקרים של המוטאציה T315I, בהם Nilotinib ו-Dasatinib לא היו יעילים.

במחקר הנוכחי, החוקרים בחנו את הפעילות של מעכבי Aurora Kinase חדש, VE-465, כנגד המוטאציה השכיחה של BCR-ABL או צורת מוטאציה T315I של תאי לוקמיה המבטאים BCR-ABL. תאים עם מוטאציית BCR-ABL השכיחה או T315I עברו הדגרה בנוכחות VE-465, למשך 24 שעות, ולאחר מכן הושקעו עם anti-ABL mAb.

החוקרים מצאו ירידה תלוית-מינון בדרגת הפעילות של BCR-ABL Kinase, כפי שנקבעה על-פי זרחן עצמי וזרחון CrkL, בתאים שטופלו ב-VE-465. ערכי IC50 עבור טיפול VE-465, דומים לאלו של המוטאציה השכיחה של BCR-ABL (2.0M) ו-T315I (3.5M). הם גם מצאו קשר מנה-תגובה  בין PARP ו-Caspase 3 במוטאציה השכיחה של BCR-ABL או T315I.

לאחר מכן, הם קבעו את השפעות טיפול משולב, שכלל Imatinib עם VE-465, בתאי K562. הטיפול המשולב הביא להחלשה בולטת יותר של רמות Phosphro-CrkL, Phospho-AKT ו-c-Myc. טיפול משולב ב-VE-465 ו-Imatinib לווה ב-Cleavage מוגבר של PARP, בעקבות הפעלה מוגברת של Caspase-3 ו-Caspase-7, בזמן אפופטוזיס. הטיפול המשולב הביא לעיכוב משמעותי יותר על גדילת המושבה, בהשוואה לטיפול בכל אחת מהתרופות בנפרד. יתרה מזאת, טיפול משולב ב-Imatinib ו-VE-465, הגביר את ההשפעה האפופטוטית בתאי K562.

במטרה להעריך את יעילות VE-465, החוקרים הזריקו תאי BaF3, המבטאים את הצורה המוטנטית T315I של BCR-ABL, לעכברים חסרי תימוס. 24 שעות לאחר ההזרקה, העכברים חולקו לשלוש קבוצות (5 עכברים בכל קבוצה), שטופלו ב-VE-465 (75 מ”ג לק”ג, למשך 14 יום), Imatinib (50 מ”ג לק”ג, במשך 14 יום), או Vehicle. 

מהתוצאות עולה כי תוך 28 ימים, עכברים בשתי הקבוצות האחרונות נפטרו בעקבות מצב הדומה ללוקמיה חריפה. לעומת זאת, כל העכברים שטופלו ב-VE-465 שרדו למשך למעלה מ-56 ימים. בכל העכברים שטופלו ב-VE-465 נרשמה ירידה במשקל, של פחות מ-10% ממשקל הגוף המקורי.

בבדיקות היסטופתולוגיות בעקבות טיפול ב-Imatinib או Vehicle, מצאו הסננה של תאים לוקמיים בטחול ובמח העצם. בניגוד לכך, בדיקות היסטופתולוגיות מעכברים שטופלו ב-VE-465, העלו מבנה רקמה תקין, ללא עדות לשיירי לוקמיה.

לאור מכלול הממצאים, החוקרים מאמינים כי טיפול VE-465 עשוי לצמצם את גדילת תאים המבטאים את הצורה המוטנטית T315I של BCR-ABL, בצורה יעילה.

Blood, Volume 108, issue 11, November 16