החיפוש אחר סמן לחיזוי תגובה לטיפול במעכבי בקרה חיסונית היה מאתגר ועד כה לא זוהה מועמד מתאים. הסמנים שנבחנו באופן המעמיק ביותר היו PD-L1 (Programmed Death Receptor Ligand 1) ו-TMB (Tumor Mutational Burden), אך אלו הדגימות תוצאות משתנות.
במאמר חדש טוענים הכותבים כי TMA עשוי לשמש כסמן לכלל סוגי הסרטן, עם קשר מובהק בין רמות TMB גבוהות ובין הישרדות כוללת, כמו גם תגובה למעכבי בקרה חיסונית של סוגים שונים ורבים של גידולים ממאירים.
החוקרים בחנו את הקשר בין TMB, כפי שנקבע לפי בדיקת MSK-IMPACT ובין ההישרדות הכוללת לאחר טיפול במעכבי בקרה חיסונית. בדיקת MSK-IMPACT מבוססת על ריצוף הדור הבא לזיהוי מוטאציות ב-468 גנים ייחודיים, אשר אושרה ע”י מנהל המזון והתרופות האמריקאי.
המחקר כלל 1,662 חולים, כאשר הגידולים של חולים אלו נבחנו במערכת MSK-IMPACT והם קיבלו לפחות מנה אחת של טיפול במעכב בקרה חיסונית. מבין אלו, 1,446 חולים (94%) אובחנו עם מחלה בשלב IV או מחלה גרורתית.
מבין החולים שטופלו במעכבי בקרה חיסונית, 9% טופלו במעכבי CTLA-4, 76% טופלו במעכבי PD-1/PD-L1 ו-16% טופלו במשלב של שני סוגי טיפול אימונותרפי זה.
מרבית החולים קיבלו טיפול אימונותרפי בהתאם להתוויות המאושרות ע”י מנהל המזון והתרופות האמריקאי (350 חולים טופלו כנגד NSCLC, 321 טופלו למלנומה, 151 חולים טופלו לסרטן כליות, 215 לסרטן שלפוחית שתן ו-138 קיבלו טיפול אימונותרפי לקרצינומה של תאי קשקש של הראש והצוואר). במחקר זה, TMB הוגדר כמספר המוטאציות לכל מגה-בסיסים של דנ”א.
ראשית, בכלל המדגם, מספר גבוה יותר של מוטאציות נקשר עם הישרדות כללית טובה יותר. כמשתנה רציף, יחס הסיכון לשיפור הישרדותי עמד על 0.985. מהממצאים עלה קשר מנה-תגובה בין TMB ובין התועלת הקלינית, כאשר זו הוגדרה לפי הישרדות כללית.
גם לאחר הוצאת חולי מלנומה וחולי NSCLC מניתוח הנתונים, הקשר בין TMB והישרדות כוללת נותר מובהק סטטיסטית, עדות לכך ששהשפעה לא נבעה מממאיר ויו אלו בלבד (יחס סיכון של 0.982).
שנית, פרט לגליומה, הקשר היה מובהק עם מספר ממאירויות, כאשר לכל אחת היה סף אחר להגדרת TMB גבוה. לדוגמא, סף 20% עליונים של TMB עמד על 52.2 מוטאציות/מגה-בסיס לסרטן מעי גס ורקטום, 17.6 מוטאציות/מגה-בסיס לסרטן שלפוחית ו-30.7 מוטאציות/מגה-בסיס למלנומה.
יחסי הסיכון להישרדות כוללת היו מובהקים סטטיסטית בהערכת סרטן מעי גס ורקטום, ממאירות קשקשית של ראש וצוואר ו-NSCLC, עם מגמה לכיוון מובהקות סטטיסטית עם מלנומה, סרטן כליה, סרטן וושט-קיבה וסרטן שלפוחית שתן.
בנוסף, קשר מובהק זוהה רק בין TMB ובין הישרדות ללא-התקדמות ושיעורי תגובה אובייקטיבית עם NSCLC, מלנומה, סרטן וושט-קיבה, קרצינומה של הראש והצוואר וסרטן כליות.
לסיום, ב-5,371 חולים שהגידולים שלהם רוצפו עם מערכת MSK-IMPACT, אך אשר לא טופלו במעכבי בקרה חיסונית, החוקרים לא זיהו קשר בין מדד TMB גבוה יותר ובין הישרדות כוללת טובה יותר.
ממצאים אלו מעידים על קשר מובהק בין TMB ובין הישרדות כוללת בקבוצה הטרוגנית של חולי סרטן ומדגישים את חשיבות מדד זה כסמן לחיזוי תגובה לטיפול.
Nat Gen. Published online January 14, 2019
e-Med Tools
קצר קולע וממוקד
e-Med סמינרים
אי-מד תחקירים
Medscape Tools
Journal Club
מרכזי מידע ושירות
Facebook
מידע למפרסם
מאגר תרופות
מאגר אנשי המקצוע
אינדקס שימושי
חדשות משה"ב
eMed HealthClub
מחקרים קליניים
השאירו תגובה
רוצה להצטרף לדיון?תרגישו חופשי לתרום!