במאמר שפורסם בכתב העת BMJ Open מדווחים חוקרים מקבוצת RIAT (או Restoring Invisible and Abandoned Trials) כי הם השלימו בחינה מחודשת של נתוני התמותה ממחקר FOURIER להערכת הטיפול ב-Evolocumab וזיהו חוסר אחידות ושגיאות בדיווח. בעקבות פרסום המאמר הנ”ל התפתחה סערה ודיון שכלל את החוקרים שניהלו את מחקר FOURIER ושללו מכל וכל את טענות אלו, תוך הבהרה כי ניתוח הנתונים החדש שגוי מיסודו, כמו גם מומחים שלא היו מעורבים במחקר FOURIER אשר הביעו ביקורת על הטענות החדשות.

ניתוח מעמיק של נתוני התמותה ממחקר FOURIER מרמז לסיכון גבוה יותר לתמותה עקב מחלות לב וכלי דם עם Evolocumab (רפאתה) בקרב חולים עם מחלה קרדיווסקולארית טרשתית מכפי שדווח במקור עם התכשיר הראשון ממשפחת מעכבי PCSK-9.

חוקרי Restoring Invisible and Abandoned Trials השלימו את הסקירה הנ”ל בשנת 2018 וציינו חוסר אחידות ושגיאות בדיווח בין הנתונים בדו”ח המחקר ובין הפרסום של תוצאות המחקר במאמר בכתב העת New England Journal of Medicine בשנת 2017.

במאמר שפורסם בכתב העת BMJ Open כתבו החוקרים כי לאחר בחינה מחודשת של נתוני התמותה הם מצאו כי מקרי תמותה הלבבית היו מספרית גבוהים יותר בזרוע הטיפול ב-Evolocumab, בהשוואה לזרוע הפלסבו במחקר FOURIER.  בנקודה בה המחקר הופסק מוקדם תועד סיכון מוגבר, באופן שאינו מובהק סטטיסטית, לתמותה קרדיווסקולארית עם Evolocumab, אשר היה מספרית גבוה יותר בבחינת הנתונים כעת.

החוקרים כותבים כי ממצאי המחקר מעידים כי דרושה בחינה מלאה של כל התוצאים הקליניים ממחקר FOURIER. בינתיים, הם קוראים לרופאים לשמור על דרגת חשד באשר לתועלת לעומת הנזקים של מתן Evolocumab בחולים עם מחלה קרדיווסקולארית טרשתית מבוססת.

החוקר הראשי של מחקר FOURIER, פרופסור מארק סאבאטיין (Marc Sabatine) מאוניברסיטת הרווארד, השיב כי קשה לכנות את המחקר שערכו החוקרים מדע, כאשר לדבריו חסר ביסוס מדעי והמחקר שגוי באופן יסודי ומאחר והתהליך שערכו החוקרים היה פגום, המסקנות שהתקבלו הן שגויות.

פרופסור סנג’אי קאול (Sanjay Kaul) מהמרכז הרפואי סידר-סיניי בלוס אנג’לס, אשר לא היה מעורב במחקר, הסביר כי אם היה מתבקש לתאר את הממצאים במשפט אחד, היה מכנה זאת סערה בכוס תה.

הערכת תוצאי סיום 

מנהל המזון והתרופות האמריקאי אישר את Evolocumab בשנת 2015 להפחתת רמות LDL בדם, אך ללא עדויות כי הטיפול מפחית את הסיכון לתוצאי סיום קשים.

כפי שדווח בשנת 2017, מחקר FOURIER הראה כי הוספת Evolocumab לסטטינים בעצימות גבוהה הפחית רמות LDL בשיעור של 59% ולווה בירידה של 15% בסיכון למשלב אירועים קרדיווסקולאריים לעומת פלסבו, אך מספרית, תועדו יותר מקרי תמותה מכל-סיבה ותמותה קרדיווסקולארית.

במאמר שפורסם בכתב העת New England Journal of Medicine דווח כי הסיכון לתמותה קרדיווסקולארית עמד על 5% (יחס סיכון של 1.05, רווח בר-סמך 95% של 0.88-1.25), בעוד מהסקירה החדשה עולה סיכון יחסי של 20% שעדיין אינו מובהק סטטיסטית (סיכון יחסי של 1.20, רווח בר-סמך 95% של 0.95-1.51).

גם מקרי תמותה לבבית היו גבוהים יותר מספרית בזרוע הטיפול ב-Evolocumab (113 מקרים לעומת 88 מקרים), מקביל לסיכון יחסי גבוה ב-28% (סיכון יחסי של 1.28, רווח בר-סמך 95% של 0.97-1.69). מספר מקרי תמותה וסקולארית עמד על 37 מקרים בכל קבוצה (סיכון יחסי של 1.00, רווח בר-סמך 95% של 0.63-1.58).

הכותבים מדווחים כי ב-360 מבין 870 מקרי תמותה, הסיבה לתמותה כפי שנקבע ע”י ועידת המומחים של FOURIER הייתה שונה מזו שדווחה ע”י החוקרים המקומיים בדו”חות.

חוקרי RIAT מצאו 11 מקרי תמותה נוספים עקב אוטם לבבי בזרוע הטיפול ב-Evolocumab (36 לעומת 25 בפרסום במאמר NEJM) ופחות שלושה מקרי תמותה בזרוע הפלסבו (27 לעומת 30). בנוסף, הסקירה שלהם מצאה כי מקרי תמותה עקב כשל לבבי בזרוע הטיפול ב-Evolocumab היו גבוהים כמעט כפליים, בהשוואה לאלו שתוארו בזרוע הפלסבו (31 לעומת 16, בהתאמה).

תומס פרי (Thomas Perry), אחד השותפים למאמר שפורסם ב-BMJ Open ופנימאי באוניברסיטת קולומביה הבריטית-ונקובר בקנדה, סיפר בראיון כי צוות החוקרים פנו מספר פעמים בבקשה לקבלת מידע מחוקרי FOURIER אך לא זכו למענה. הם פנו לקבלת דו”חות המחקר מה-European Medicine Agency ו-Health Canada והציגו פניה דומה ל-Food and Drug Administration אך באוקטובר 2019 נמסר להם כי יידרשו עד 7 שנים לפרסום הנתונים.

החוקרים מציינים כי לא נערכו בדיקות לאחר המוות במחקר, טענה אשר נדחתה ע”י פרופ’ סאבאטיין, וכי הסקירה של נתוני התמותה מצאה כי 91 מקרי תמותה שסווגו ע”י החוקרים המקומיים כסיבה לא-ידועה הוגדרו ע”י ועידת מומחי FOURIER כמקרי מוות לבבי פתאומי ללא כל תיעוד התומך בשינוי זה.

דר’ פרי כלל במאמרו שני מקרי דוגמא המעידים על חוסר התאמה ברור בגורמי התמותה. שני המקרים זוהו ע”י החוקרים המקומיים ככאלו שנבעו מאוטם לבבי, אך לאחר מכן שונו ע”י ועידת מומחי FOURIER כמוות לבבי פתאומי וכתמותה שאינה על-רקע קרדיווסקולארי (טראומה).  דר’ פרי מדגיש כי הוא לא סבור כי הייתה כאן הטעיה מכוונת, אלא מדובר בתוצאה של פעילות מרושלת או עצלנות.

דר’ פרי תומך גם בבחינה מחודשת של נתוני התמותה ממחקר ODYSSEY, שהצביעו על יתרון מבחינת תמותה מכל-סיבה לטיפול ב-Alirocumab.

התמונה המלאה

פרופ’ סאבאטיין הסביר כי כאשר חולה מאובחן עם אירוע קרדיווסקולארי, כולל תמותה, מופעלת שרשרת צעדים הכוללת את כל מקורות הדיווח, כולל סיכומי שחרור, בדיקות הדמיה ומעבדה ודו”חות לאחר המוות, אשר נבחנים ע”י שני רופאים מומחים שאינם מודעים לזרוע הטיפול. ההצעה של חוקרי RIAT כי לא נערכו בדיקות לאחר המוות היא מגוחכת ושגויה.

מנגד, ניתוח הנתונים החדש הינו פוסט-הוק, הכולל חולים שאינם סמויים, כאשר חוקרי RIAT התבססו על תקצירי אירועים חריגים חמורים, שכללו תיבת טקסט קטנה בה דיווחו החוקרים באתר על הרושם הראשוני של המקרה ושלחו בתוך 24 שעות מהאירוע.

יתרה מזאת, חוקרי FOURIER אספו את כל המסמכים אודות שני המקרים לדוגמא שאוזכרו במאמר ומצאו כי החולה הראשון הלך לעולמו בזמן שינה בביתו. החוקרים באתר הניחו כי מדובר באוטם לבבי, אך אין נתונים ביוכימיים, אק”ג או כל גורם אחר המסייע באבחנה של אוטם לבבי. מסיבה זו הוחלט לסווג מקרה זה כתמותה לבבית פתאומית בהתאם להגדרות ה-FDA.

מהערכת הנתונים המלאים אודות המקרה השני, החוקרים מצאו כי החולה החליק במטבח ביתו, ספג חבלת ראש חמורה, הובא לחדר המיון והלך לעולמו.

זו הסיבה שהם מתבססים על מסמכים ממקורות שונים, אלו מספקים את התמונה המלאה.

באשר לטענה כי הם הופתעו מחוסר העקביות בין דיווחי החוקרים אודות הסיבות לתמותה ובין הסיבות לתמותה שהוגדרו ע”י הועדה המרכזית, תוך רמיזה לאיזשהו מהלך פסול, פרופ’ סאבאטיין מבהיר כי זו בדיוק המטרה של ועדה מרכזית הבוחנת את מכלול הנתונים ומסווגת את האירועים בהתאם.

פרופ’ סאבאטיין מוסיף עוד כי אין כל סיבה לבחון מחדש את נתוני התמותה של מחקר ODYSSEY וכי המחקר הנוכחי שפורסם ב-BMJ Open לא צריך לשנות כלל את המשמעות של תוצאות מחקר FOURIER.  להערכתו מדובר בשירות דוב לקהילה הרפואית מאחר ולא מדובר במדע אמיתי וחוקרי RIAT מעבירים מסר שגוי.

פרופ’ קאול גם סבר כי הניתוח החדש של הנתונים אינו משנה את מאזן סיכון-תועלת של הטיפול. הוא לא מצא הבדל מג’ורי בין הניתוח החדש של הנתונים ובין ההערכה המקורית. סך מקרי התמותה היה דומה, כאשר באשר למקרי תמותה קרדיווסקולארית, המאמר המקורי שפורסם ב-NEJM כלל 251 מקרי תמותה בזרוע הטיפול ב-Evolocumab לעומת 240 בזרוע הפלסבו, כאשר הניתוח החוזר הצביע על 150 מקרים לעומת 125 מקרי תמותה, בהתאמה. בניתוח החדש של הנתונים תועדו 144 מקרי תמותה ללא-הסבר בזרוע Evolocumab ו-164 מקרים דומים בזרוע הפלסבו.  הגישה השמרנית כוללת להתייחס לאירועים אלו כאל מקרי תמותה קרדיווסקולארית, במקרה כזה, מדובר בסך כולל של 294 (150 + 144 ) לעומת 289 (125 + 164), כך שמדובר בחמישה מקרי תמותה נוספים עם Evolocumab.

פרופ’ סאבאטיין הבהיר כי אינו יודע מתי הנתונים של המחקר יפורסמו לציבור הרחב, אך כי בכוונת חוקרי FORIER להגיש מכתב נגדי בעקבות פרסום מאמר זה ב-BMJ Open.

פרופ’ קאול ציין את חוסר שיתוף הנתונים מצד מנהל המזון והתרופות האמריקאי בתגובה לבקשת חוקרי RIAT וכן את חוסר המענה של חוקרי FOURIER לשאלות שהוצגו בפניהם מצד חוקרי RIAT והבהיר כי לא ניתן להתנער משאלות וחשוב להשיב בכבוד ובענווה לכל פניה.

BMJ Open. Published online December 30, 2022

לידיעה במדסקייפ