ע”פ מאמר המתפרסם בכתב העת הקנדי BCMJ ע”י  ד”ר מוריי טרסלר, המחקרים המשווים בין נוגדי הקרישה החדשים לבין וורפרין הינם חסרי משמעות, כל עוד הם אינם מתייחסים לנושא של עמידה בטווח הטיפולי וברמת קרישיות הדם. בהיעדר התייחסות שכזו, אין לדעתו של טרסלר עדות מספקת ליעילות הנוגדים החדשים ויש להסירם מהמדפים עד לקבלת ראיה שכזו..

ברקע למאמר מציין המחבר כי נוגדי הקרישה החדשים (NOACS) זמינים כיום בשוק הקנדי לטיפול במניעת שבץ מוחי במטופלים עם פרפור פרוזדורים. מדובר בדביגטראן (פרדקסה), ריבורקסבן (קסרלטו) ואפיקסבן (אליקוויז). נוגד קרישה נוסף שממתין לאישור הוא אדוקסבן.

המחקרים הרנדומליים התומכים בשימוש בנוגדי הקרישה החדשים הם RE-LY (דביגטראן 110 מ”ג ודביגטראן 150 מ”ג), Rocket-AF  (ריבורקסבן) ו-ARISTOTLE (אפיקסבן) ומחקר ENGAGE (אדוקסבן 30 ו-60 מ”ג). בכל המחקרים הללו נעשה שימוש  בנתונים של שיעורי מקרי שבץ מוחי או אמבוליזם (תסחיפים) כתוצאה העיקרית, והמחקרים הללו תוכננו כך שיבחנו אם כל אחד מנוגדי הקרישה החדשים יעיל לפחות כמו וורפרין (קומדין).

יחד עם זאת, בזמן שהנוגדים החדשים ניתנים לשימוש במינונים קבועים, מדגיש טרסלר כי וורפרין הינה תרופה שהשימוש בה הוא במינונים משתנים, והיא זקוקה לניהול וניטור קפדני במהלך השימוש בה.

לכן, כל השוואה בין הנוגדים החדשים לבין וורפרין חייבת לכלול לדעת המחבר התייחסות לאיכות הניהול של וורפרין. נתון זה נמדד בממוצע הזמן של עמידה בטווח התרפויטי (TTR) עבור רמת קרישיות הדם (INR), וכן עד כמה רמת ה-INR הדוקה וקרובה לרמת הקרישיות הרצויה.

ככל שערכי ה-INR קרובים יותר לרמה הרצויה, כך מספר מקרי השבץ והדימומים צפוי להיות כמובן נמוך יותר . לכן, לדעת המחבר, כאשר מקיימים דיון על ביצועי הוורפרין, כל דיון הינו חסר משמעות ללא התייחסות לפרמטרים הללו.

כדי להמחיש את הנושא הזה, מציע המחבר לבחון את שיעורי השבץ האיסכמי וה-TTR במחקר ה-RE-LY. שיעור ה-TTR הממוצע במחקר הזה עמד על 64%. 

במטופלים  שנטלו דביגטראן 110 מ”ג נרשמו 159 מקרי שבץ איסכמי, ואצל משתמשי דביגטראן  150 מ”ג היו 111 מקרי שבץ ובקרב משתמשי וורפרין נרשמו 142 מקרי שבץ.

אך כאשר נערכה בחינה מחודשת לנתוני המחקר, כאשר ה-TTR (שיעור העמידה בטווח הטיפולי של וורפרין) עמד על 72.6% , בקרב משתמשי דביגטראן 150 מ”ג נרשמו 35 מקרי שבץ לעומת 29 מקרים אצל נוטלי וורפרין.

למרות שהמובהקות הסטטיסטית הייתה נמוכה, טוען המחבר שניתן לקבוע שבשיעור TTR גבוה, דביגטראן 150 מ”ג לא הציג שום יתרון על פני וורפרין במניעת שבץ מוחי.

המחבר מעלה את השאלה לגבי שיעור ה-TTR הלאומי בקנדה, ועונה ש…קשה לדעת, כי יש צורך בתוכנות יעודיות לכך. מעבר לכך, הוא מציין כי במחקר ה-RE-LY, ממוצע ה-TTR בקנדה היה 71% בניגוד ל-64% ביתר המדינות שהשתתפו במחקר.

שנית, מציע המחבר להתמקד בחשיבות של נושא מידת השגת ערכי ה-INR בשני מחקרים נוספים: במחקר אחד, SportifV, נעשתה השוואה בין וורפרין בין נוגד הקרישה ximelagartan, עם שיעור TTR של 68%. המחקר הראה כי שיעור השבץ ההמורגי (מדמם) עמד על 0.1% בקרב משתמשי הוורפרין. מחקר נוסף, ENGAGE שהשווה בין אדוקסבן לוורפרין, שגם בו שיעור ה-TTR עמד על 68%, הציג שיעורי שבץ המורגי גבוהים פי 9 0.9% בקרב משתמשי וורפרין. המחבר מקשה: כיצד ניתן להסביר את הפערים הללו?

לדעתו, התכונה הייחודית של מחקר SportifV הייתה הרמה ההדוקה של ה-INR בקרב משתמשי וורפרין: 83 אחוז מערכי ה-INR היו בין 1.8 ל-3.2. בנוסף, מחקר SportifV נערך בצפון אמריקה ומחקר ENGAGE נערך ב-46 מדינות.

לכן לדעת המחבר, זה מובן מאליו שלא ניתן להשתמש בנתוני השבץ ההמורגי שמקורם במחקר רב לאומי שנערך במספר רב של מדינות כדי לתמוך בשימוש בנוגדי הקרישה החדשים בקנדה,וזאת בגלל הפערים ברמות ניהול הוורפרין.

להערכתו, הפערים ברמת ניהול הוורפרין באים לידי ביטוי גם בשיעור מקרי הדימום המוחי שהוצגו במחקר שנערך על ידי אוניברסיטת טורונטו באונטריו. במחקר השתתפו 125,195 מטופלים מחצית מכלל משתמשי הוורפרין בקנדה. שיעור הדימום התוך גולגולתי שנמצא במחקר היה 0.2%, שיעור נמוך מאלה שהתגלו במחקרים רב לאומיים בקרב משתמשי נוגדי הקרישה החדשים. מחבר המחקר שנערך בקנדה הסביר את הפערים בשיעורי הדימומים התוך גולגולתיים שנמצאו בקרב משתמשי הוורפרין הבדלים של עד פי 4 – במחקרים השונים בכך ש”במחקרים יש נתונים שנאספו ממדינות רבות, ולכן פערים ברמת שירותי הבריאות הובילו לשיעורים גבוהים של דימומים במקומות שונים, כלומר בגלל הבדלים בניטור ובמשטר מינונים”. זאת גם  הסיבה לפערים הגבוהים בשיעור מקרי השבץ שהגיעו לפי 9 במחקרים השונים.

לדעת מחבר המאמר , מה שניתן להסיק מכך הוא ששיעורי השבץ ההמורגי בקרב משתמשי וורפרין במחקרים הרב לאומיים אינם רלוונטיים לקנדה, ומכאן גם חוסר הרלוונטיות של

המסקנות על יתרונות נוגדי הקרישה החדשים על פני הוורפרין.

מסיבה זו , לטענתו, ניתן לקבוע כי אין מחקר שתומך באופן מובהק בשימוש בנוגדי הקרישה החדשים בקנדה, ולכן יש להסיר את הנוגדים הללו מעל המדפים, עד לקבלת מידע שכזה.

מעבר לכך, יש לדעתו  עילות נוספות לזהירות יתר בשימוש בנוגדים החדשים. נוגדי הקרישה החדשים נכנסו לשימוש ללא אנטידוט וללא ניטור , המאפשר למטופלים לנטר בצורה יעילה את השימוש בתרופה. מעבר לכך, דביגטראן 150 מ”ג, שהוכח כיעיל ביותר מקרב הנוגדים החדשים למניעת שבץ איסכמי, הראה במחקר ה-RE-LY שיעור כפול של דימומים במערכת העיכול בהשוואה למטופלי וורפרין שעמדו ב-TT R 72.6% מהזמן.

על רקע זה, ועל רקע העובדה שאין לדביגטראן אנטידוט או אפשרות ניטור יעילה, אין פלא , לדעתו של המחבר, שדביגטראן עמד במרכזם של הליכים משפטיים בארה”ב עקב דימומים שנגרמו מהשימוש בתרופה.

המחבר מוסיף אף שנוגדי הקרישה החדשים הם גם יקרים. עלות גבוהה כ- 1,200 דולר בשנה, לא כולל עלויות של ניטור או אנטידוט, שעדיין אינם קיימים. ובזמן הזה, טוען המחבר, הסיכון למטופלים עדיין נמשך ויש צורך בביצוע טיפולים יקרים במקרה של סיבוכים שנגרמים מדימומים.

המחבר מציין כי בשנת 2011 פרסמו 60 מומחים ורופאים תגובה למחקר ה-RE-LY בנוגע לחששות שהעלו ביחס לדביגטראן שכללה את הנקודות הבאות:

·         דביגטראן 150 מ”ג אושר לפני הזמן וללא הגיון פרמקולוגי, ומדובר בתרופה שאינה בטוחה עבור משתמשים רבים.

·         המינון האופטימלי של דביגטראן אינו ידוע.

·         יש צורך במחקרים נוספים כדי להשוות בין וורפרין לדביגטראן.

·         יש לבצע ביקורת על מחקר ה-RE-LY בגלל ההטיות השונות וכדי לברר את הסיבה לשיעור הדימומים התוך גולגולתיים הגבוה שהתגלו בזרוע הוורפרין.

·         נטילת מדללי דם יחד עם נוגדי קרישה מכפיל את הסיכון לדימומים מסיביים.

לדעת המחבר, יש צורך להתייחס לטענות הללו במרב תשומת הלב, לא רק בנוגע לדביגטראן, אלא בנוגע לכל נוגדי הקרישה החדשים. המחבר כותב כי הכדור נמצא כעת במגרש של משרד הבריאות  הקנדי, האגודה הקנדית הקרדיו-וסקולרית והסוכנות הקנדית לתרופות וטכנולוגיות רפואיות. זה הזמן לדעת המחבר להתייחס ברצינות לנושאים הללו שכן ע”פ המחבר הסטטוס קוו הקיים אינו מתקבל על הדעת.

BCMJ, Vol. 56, No. 8, October 2014, page(s) 391-394 Articles