נתונים חדשים אודות שתי תרופות סותרות לנוגדי-קרישה פומיים חדשים הדגימו תוצאות מרשימות, כאשר שתיהן הביאו להיפוך מיידי של ההשפעה נוגדת הקרישה, ללא עדות לסיבוכי קרישיות-יתר. התכשירים הם Andexanet, הסותר את הפעילות נוגדת הקרישה של מעכבי פקטור Xa (כולל Rivaroxaban ו-Apixaban), ופרגמנט של נוגדן (Fab או Fragment of an Antibody), הסותר באופן ספציפי את פעילות Dabigatran.

הנתונים אודות Andexanet הוצגו במהלך הכנס השנתי ה-55 מטעם ASH (American Society of Hematology) ואילו הממצאים אודות Fab הוצגו במהלך הכנס המדעי מטעם American Heart Association.

הנתונים מבוססים על מחקרים בשלב 1/2 במתנדבים והחוקרים הסבירו כי קשה מאוד לערוך מחקרים מבוקרי-פלסבו, אך ניתן להשלים מחקרים בתווית-פתוחה. החוקרים זיהו ירידה תלוית-מינון בפעילות נוגדת הקרישה של Rivaroxaban עם מתן Andexanet, עם השפעה כמעט מיידית דומה מאוד לזו שתוארה במחקר קודם עם Apixaban.

דרגת ההפיכות ניתנת לניבוי, כאשר כל מולקולה של Andexanet קושרת מולקולה אחת של Rivaroxaban ולכן ניתן לחשב את מינון הטיפול הנדרש להיפוך ההשפעה של נוגד הקרישה.

המומחים מסבירים כי Andexanet הונדס גנטית כך שהוא דומה מאוד לפקטור Xa, למעט האתר הפרוטיאוליטי שעבר דה-אקטיבציה ולכן אינו יכול לחתוך תרומבין ולכן מדובר במולקולה פרו-תרומבוטית. כעת יש נתונים אודות למעלה מ-80 משתתפים, ולא תוארו תופעות לוואי חמורות. המחקר הנוכחי מרחיב עבודה מוקדמת עם Apixaban ל-Rivaroxaban ומצא כי הטיפול הסותר יעיל כנגד יותר ממעכב אחד של פקטור Xa.

המחקר הנוכחי התבסס על אותה תבנית כמו המחקר הקודם עם Apixaban, כאשר מתנדבים בריאים קיבלו טיפול מוקדם ב-Rivaroxaban במינון 20 מ”ג, פעם ביום (המינון המומלץ לפרפור פרוזדורים) למשך שישה ימים. לאחר מכן, שלוש שעות לאחר המנה האחרונה ניתן Andexanet.

החוקרים בחנו ארבעה משטרי מינון שונים של Andexanet או פלסבו ביחס 6:3 (9 חולים בכל קבוצת טיפול). Andexanet ניתן בעירוי איטי (30 מ”ג לדקה) במינון של 210, 420, 600 או 720 מ”ג עם מנת בולוס של 720 מ”ג ולאחריה מינון של 240 מ”ג.

מהתוצאות עלה כי מיד לאחר השלמת הטיפול ב- Andexanet תועדה ירידה תלוית-מינון בפעילות פקטור Xa, ששבו לרמות הפלסבו כשעתיים לאחר הטיפול. במקביל, הריכוז בדם של Rivaroxaban לא-קשור ירד גם הוא באופן תלוי-מינון. בנוסף, עיכוב ייצור תרומבין ע”י Rivaroxaban והארכת זמני הקרישה נסוגו במהירות לאחר מתן Andexanet, באופן תלוי-מינון.

הטיפול ב- Andexanet נסבל היטב, ללא תופעות לוואי חמורות וללא אירועים תרומבוטיים. תופעות לוואי שתוארו בלמעלה מ-10% מהחולים יוחסו לטיפול ב- Andexanet וכללו תגובות באתר העירוי וסחרחורות תנוחתית.

בשיתוף עם מנהל המזון והתרופות האמריקאי, החוקרים הסכימו לערוך מחקרים בשלב 1 ו-2 במתנדבים בריאים, וייתכן כי ישלימו מחקרים בשלב 3.

הנתונים אודות Dabigatran Fab מבוססים על מחקר בשלב 1/2, שבחן אם מינוני Fab יביאו לסתירת נוגדת הקרישה של Dabigatran בבני אדם. הנוגדן נקשר ל-Dabigatran באפיניות גבוהה, אך מאחר וחסר את קולטן Fc אינו מפעיל את מערכת החיסון. לטיפול זה אין רעילות מחוץ לאתר המטרה, אין פעילות פרו-תרומבוטית ובעל זמן מחצית חיים קצר בהשוואה לנוגדן חד-שבטי (שעות לעומת ימים).

המחקר כלל 145 גברים בריאים בחלק הראשון, המשתתפים קיבלו מינונים עולים של הנוגדן עד 8 גרם. בחלק השני, מינוני Fab של 1 גרם, 2 גרם ו-4 גרם, ניתנו כעירוי תוך-ורידי במשך חמש דקות בנוכחות Dabigatran (מינון של 220 מ”ג, פעמיים ביום, למשך ארבעה ימים). מהתוצאות עלה כי כל המינונים של Fab היו בטוחים ונסבלו היטב.

החוקרים מדווחים כי הארכת זמני הקרישה עקב Dabigatran הייתה הפיכה ושבה לערכי הבסיס בתום חמש דקות עירוי הטיפול הסותר. תוארה השפעה תלוית-מינון עם עליה במינוני הטיפול הסותר.

חזרה מלאה לתפקודי הקרישה הבסיסיים נותרה כ-30 דקות לאחר עירוי של 1 גרם של Fab. הפעילות הסותרת הייתה מלאה ונותרה בשבעה מבין תשעה חולים שטופלו במינון 2 גרם ובכל המשתתפים שטופלו במינון 4 גרם. במשתתפים אלו, זמן תרומבין, המדד הרגיש ביותר לתפקודי קרישה, נסוג מיחס של עד פי 14 בהשוואה לערכי הבסיס לפחות מפי שתיים.

זמן מחצית החיים של Fab הוא בין 14-17 שעות עם חזרה של תפקודי הקרישה לערכי הבסיס לאחר 24 שעות. עם המינונים הגבוהים שנבחנו, עירוי תוך-ורידי אחד בן חמש דקות הוא כל שנדרש להשלמת הפעילות הסותרת ואין צורך בעירוי ממושך יותר.

מנתוני הבטיחות עלה כי אין תופעות לוואי בעלות חשיבות קלינית על-רקע הטיפול התרופתי ואין תגובות אימונוגניות.

מתוך הכנס השנתי ה-55 מטעם ה-ASH

מתוך הכנס המדעי מטעם ה-AHA

לידיעה במדסקייפ