ממחקר חדש שהוצג בכנס השנתי ה-5 של ASH עולה כי Nilotinib (טסיגנה) במינון של 300 מ”ג, פעמיים ביום, או במינון 400 מ”ג, פעמיים ביום, מוביל לתגובה מולקולארית מג’ורית ותגובה ציטוגנטית מלאה במהירות ובשיעורים גבוהים יותר, בהשוואה לטיפול ב-Imatinib (גליבק) במינון 400 מ”ג, פעם ביום, שהוא הטיפול הסטנדרטי המקובל כיום לטיפול בחולים עם אבחנה חדשה של CML (Chronic Myeloid Leukemia).

ברקע למחקר מסבירים החוקרים כי Nilotinib הוא טיפול פוטנטי מאוד והמעכב הסלקטיבי ביותר של BCR-ABL. זהו הטיפול המולקולארי המוכח היחיד ל-CML. מחקר ENESTnd (Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials-Newly Diagnosed Patients) הוא מחקר רב-מרכזי בשלב 3, אקראי, בתווית-פתוחה, בו נערכה השוואה של היעילות והבטיחות של Nilotinib שניתן במינון 300 או 400 מ”ג, פעמיים ביום, מול Nilotinib במינון 400 מ”ג, פעם ביום, בחולים עם אבחנה חדשה של CML, חיובי לכרומוזום פילדלפיה, בשלב כרוני.

מדגם המחקר כלל 846 חולים עם CML, חיובי לכרומוזום פילדלפיה, בשלב כרוני, שאבחנו בחצי השנה האחרונה, וסווגו לפי מדד Sokal. המשתתפים חולקו באקראי ביחס 1:1:1 לטיפול ב- Nilotinib במינון 300 מ”ג, פעמיים ביום (n=282), Nilotinib במינון 400 מ”ג, פעמיים ביום (n=281) ו-Imatinib במינון 400 מ”ג, פעם ביום (n=283). היעד העיקרי היה שיעור התגובה המולקולארית המג’ורית לאחר 12 חודשים. כל החולים טופלו במשך 12 חודשים, לפחות, או הפסיקו את הטיפול בשלב מוקדם; חציון המעקב עמד על 14 חודשים.

תגובה מולקולארית מג’ורית הוגדרה בנוכחות יחס BCR-ABL/ABL של 0.1% ומטה, לפי מדד International Scale. הערכת תגובה מולקולארית התבססה על בדיקת RQ-PCR בתחילת המחקר, עם בדיקות חוזרות כל חודש במהלך 3 חודשים ואח”כ כל שלושה חודשים. הדגימות נבדקו במעבדת PCR מרכזית. יעד הסיום המשני העיקרי היה שיעורי התגובה הציטוגנטית המלאה, על-בסיס ציטוגנטיקה של מח העצם.

בתחילת המחקר, מאפיינים דמוגראפיים, מאפייני המחלה ומדדי Sokal היו כולם מאוזנים היטב בשלוש קבוצות המחקר; 28% מהחולים בכל קבוצה סווגו כבעלי סיכון גבוה לפי מדד Sokal. חציון מינון Nilotinib עמד על 592 מ”ג ביום בקבוצת המטופלים במינון 300 מ”ג, פעמיים ביום ו-779 מ”ג ביום, עם טיפול במינון 400 מ”ג, פעמיים ביום; Imatinib ניתן במינון 400 מ”ג ביום.

84%, 82% ו-79% מהמטופלים נותרו במחקר תחת טיפול ב- Nilotinib במינון 300 מ”ג, פעמיים ביום, Nilotinib במינון 400 מ”ג, פעמיים ביום, ו-Imatinib במינון 400 מ”ג, בהתאמה. שיעורי התגובה המולקולארית המג’ורית לאחר 12 חודשים היו עדיפים עם טיפול ב- Nilotinibבמינון 300 מ”ג, פעמיים ביום, בהשוואה ל-Imatinib במינון 400 מ”ג, פעם ביום (44% לעומת 22%, p<0.0001) וכן עם טיפול ב- Nilotinib במינון 400 מ”ג, פעמיים ביום, בהשוואה ל-Imatinib במינון 400 מ”ג, פעם ביום (43% לעומת 22%, p<0.0001).

חציון הזמן עד לתגובה מולקולארית מג’ורית בקרב החולים שהשיגו תגובה זו היה מהיר יותר עם Nilotinib במינון 300 מ”ג, פעמיים ביום (5.7 חודשים) ו- Nilotinib במינון 400 מ”ג, פעמיים ביום (5.8 חודשים), בהשוואה ל-Imatinib במינון 400 מ”ג, פעם ביום (8.3 חודשים).

שיעורי התגובה הציטוגנטית המלאה לאחר 12 חודשים היו גבוהים יותר משמעותית עם Nilotinib במינון 300 מ”ג, פעמיים ביום, בהשוואה ל-Imatinib במינון 400 מ”ג, פעם ביום (80% לעומת 65%, p<0.0001), ועם Nilotinib במינון 400 מ”ג, פעמיים ביום, בהשוואה ל-Imatinib במינון 400 מ”ג, פעם ביום (78% לעומת 65%, p=0.0005).

ההתקדמות למחלה מתקדמת הייתה נמוכה יותר עם Nilotinib במינון 300 מ”ג, פעמיים ביום (שני חולים) ו- Nilotinib במינון 400 מ”ג, פעמיים ביום (חולה אחד), בהשוואה ל-Imatinib במינון 400 מ”ג, פעם ביום (11 חולים).

בסה”כ, שתי התרופות נסבלו היטב. שיעורי הפסקת הטיפול עקב תופעות לוואי או אבנורמליות מעבדתית עמדו על 7% עם Nilotinib במינון 300 מ”ג, פעמיים ביום, 11% עם Nilotinib במינון 400 מ”ג, פעמיים ביום ו-9% עם Imatinib במינון 400 מ”ג, פעם ביום.

הרופאים עקבו אחר הארכת מקטע QT ומקטע הפליטה של חדר שמאל. לא תועד אף מקרה של מרווח QTcF של מעל 500 מילי-שניות. לא תועדה ירידה בממוצע מקטע הפליטה של חדר שמאל במהלך הטיפול. המחקר נמשך בימים אלו.

לסיכום, Nilotinib בשני המינונים (300 או 400 מיליגרם, פעמיים ביום) הוביל לשיעור גבוה ומהיר יותר של תגובה מולקולארית מג’ורית ותגובה ציטוגנטית מלאה, בהשוואה ל-Imatinib במינון 400 מ”ג, פעם ביום. לאחר שנה אחת של טיפול, שני משטרי הטיפול ב- Nilotinib הובילו לתועלת קלינית משמעותית בהשוואה ל-Imatinib, עם הפחתת טרנספורמציה ל-AP/BC. ל- Nilotinib פרופיל בטיחות ונסבלות חיובי.

לאור היעילות העדיפה של Nilotinib בהשוואה ל-Imatinib, נראה כי Nilotinib עשוי לשמש כטיפול הסטנדרטי בחולים עם אבחנה חדשה של CML.

מתוך כנס ASH 2009