עורכי New England Journal of Medicine כותבים כי במחקר שהביא להסרת ויוקס (Rofecoxib) מהמדפים, היו שגיאות חשובות. בעקבות הודעה של חברת Merck באשר לאנומליות הסטטיסטיות האפשריות בעבודה, בדקו העורכים את הנתונים ופירסמו תיקון שיופיע בגליון 13 ביולי. בתוצאות ממחקר APPROVE (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx), המבחן לחישוב הסיכונים התבסס על זמן לינארי ולא לוגריתם של זמן כפי שהוגדר בסעיף השיטות של המחקר.

החוקרים פירשו ביתר את עקומות ההישרדות וסיכמו שזוהה עיכוב של 18 חודשים בסיכון הקרדיווסקולרי. בבדיקה לזיהוי הפרופורציות, החוקרים השתמשו בערכי P שגויים והנתונים אינם כוללים ניתוח של Intention-to-Treat. אך כעת כל אלו תוקנו. השגיאה מטרידה מאוד ומומחי FDA אינם מבינים מדוע התרחשה.

ניתוח התוצאות הקריווסקולריות של ויוקס בוצע בשיטות גרפיות וסטטיסטיות לבדוק אם הסיכון היחסי של ויוקס בהשוואה לפלסבו נותר קבוע או השתנה עם הזמן.

מחברת Merck נמסר כי התוצאה עליה דיווחו עם ערכי P של 0.01 נבעה ממודל סטטיסטי באמצעות זמן לינארי, ולא לוגריתמי.  בדיקות אחרונות הראו כי ערכי P עבור התוצאות עבור לוגריתם עמדו על 0.07.לכן, עורכי העיתון מציינים בתיקון כי יש להסיר מתקציר המאמר את ההצהרות באשר לסיכון המוגבר לאחר 18 חודשים.

בהעדר תשומת לב, הבעיות עשויות לשוב במחקר Celecoxib

צפויים להתקבל נתונים נוספים, ויבדקו גם תרופות דוגמאת Celecoxib (Celebrex), עד כה, נראה כי אין הבדלים גדולים.

בכנס השנתי ה-42 של American Society of Clinical Oncology, החוקרים הציגו למעלה מ-25 תקצירים שהעריכו את הטיפול ב-Celecoxib בסרטנים שונים. סה”כ, יצרני התרופה הציגו למעלה מ-100 מחקרים שכללו מוצרי Pfizer.

אולם נותרו עדיין שאלות באשר לבטיחות הקרדיווסקולרית של יתר מעכבי Cox-2 ואף NSAID חששות שעשויות להיות בעלות השלכות מסוכנות לחולי סרטן המטופלים בתרופות אלו.

זו לא הפעם הראשונה בה NEJM מפרסמים תיקון באשר לנתוני Rofecoxib.

בדצמבר 2005, העורכים המליצו לערוך שינויים במחקר Rofecoxib הגדול מחקר VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research).

עורכי NEJM טוענים כי תהליך העריכה הוא קפדני מאוד, הדוק ומחמיר ופנל המומחים לא יכול היה לעלות על התיקון האחרון. העורכים לא דנו בסוגיה אם הם הוטעו, אך הם מציינים כי החוקרים דיווחו כי ביצעו טעות תמימה.

כיום, הקהילה הרפואית לא רואה בעין יפה את החוקרים והחברה. הסיפור מציג את הקשיים הניצבים בפני המבקרים, העורכים הם שקובעים מה יפורסם והעיתונים והמבקרים מצויים בעמדת נחיתות. הדבר עשוי להביא לפגוע באמון הניתן למחקרים הממומנים ע”י חברות.

השוואת APPROVE עם מחקר Adenoma Prevention with Celecoxib

במכתב לעורך שצפוי להתפרסם באותו גליון כמו התיקון, צוין כי מחקר Adenoma Prevention with Celecoxib, הדומה בעיצובו למחקר APPROVE, דיווח על נתונים ממחקר בו בחרו בגישות כוונה לטפל (Intention-to-Treat) ללא צנזורה של אירועים מעוכבים.

מאחר שחולים שהפסיקו ליטול את התרופה בשלב מוקדם הם אלו הצפויים לפתח סיבוכים כמו יל”ד, אי-ספיקת לב, או הפרעה לתפקודי כליות, הם מהווים קבוצת סיכון נפרדת. 

עתה ברור כי לצנזורה של אירועים שהתרחשו למעלה מ-14 ימים לאחר הפסקת התרופה, היתה השפעה משמעותית על תוצאות מחקר APPROVE.

במאמר על הבעיות החמורות של התרופה, גם במחקר שהטיל צנזורה על אירועים מאוחרים, חשוב במיוחד לספק ניתוח אלטרנטיבי אם ניתוח כזה מכוון למסקנה שונה באופן משמעותי.

הרושם הוא שתקופת מעקב כזו היא שכיחה מאוד ולרוב זהירה מאחר שנמנעת ממיהול טוקסיות שעשויה להתפתח עם הפסקת תרופה פעילה.המחקר לא היה מסוג Intention to Treat שכן החוקרים לא עקבו אחר החולים למשך יותר מ-14 ימים לאחר הפסקת הטיפול. עם זאת, כל האירועים הקרדיווסקולרים שזוהו במהלך המעקב הופיעו בקבוצה המטופלת.

Merck עדיין מתכננים להגן על חוקיות Vioxx בכל מקרה לנפרד

בכירי חברת Merck טענו כי הויכוח המדעי הסובב את מחקר APPROVE אינו משנה כלל את מחויבות החברה להגן על חוקיות הטיפול בויוקס בכל מקרה בנפרד, שכן פרטי המטופלים בכל מקרים חשובים מאוד.. לרוע המזל, אירוע קרדיווסקולרי טרומבוטי הוא בעיה רפואית גדולה הנובעת מגורמי סיכון רבים שאינם קשורים בויוקס.

בהודעה לעיתונות צויין כי כפי שנכתב בעבר ואושר במחקר הנוכחי, התיקון הנ”ל לא משנה כהוא זה את הנתונים במחקר APRROVE או את תוצאותיו. חשוב להבין כי התיקון מתמקד בתיאור שיטה סטטיסטית יחידה.

המומחים השתמשו במספר שיטות אנליטיות וגרפיות בכדי להעריך אם חלו שינויים בסיכון היחסי עם הזמן. בשיקלול כל העובדות, ביחד עם ניתוח סטטיסטי הולם, שיטות אלו מאשרות כי הסיכון היחסי משתנה עם הזמן. במחקר APPROVE, העליה בסיכון היחסי החלה רק לאחר 18 חודשים טיפול.

אולם, מנגד נאמר כי  מעולם לא האמינו שזה אכן המצב, ולכן לא אישרו פירסום הצהרות בנושא. הטענה היא שרבים פירשו לא-נכון את הנתונים הקרדיווסקולרים באשר לשינויים בסיכון לאחר 18 חודשים. התיקון הנוכחי מטיל ספק רב עוד יותר באשר למסקנות המחקר.

N Engl J Med. Published online June 26, 2006

לידיה במדסקייפ