מאת ד”ר מיכל איזנשטט

מתוצאות מחקר שהוצג בכנס ה- ASCO (American Society of Clinical Oncology), עולה כי טיפול ניסיוני בשם ipilimumab הביא לשיפור בשרידות הכללית בחולי מלנומה, והוא עשוי להפוך לטיפול סטנדרטי בחולים אלו.

מן המחקר עולה כי לחולים שקיבלו ipilimumab יחד עם חיסון פפטידי הייתה שרידות חציונית של 10 חודשים בהשוואה ל- 6.4 חודשים בקרב חולים שקיבלו את החיסון בלבד (P < .001).

Ipilimumab גם הדגים, בהשוואה לחיסון הפפטידי, עלייה של כפי 2 בשיעורי השרידות לאחר שנה (46% לעומת 25%) ולאחר שנתיים (24% לעומת 14%).

כל 676 הנבדקים במחקר קיבלו טיפולים אחרים למחלתם טרם התחלת המחקר.

החוקרים מציינים כי זוהי הפעם הראשונה שטיפול הדגים שיפור בשרידות במחקר ביקורת בבחירה אקראית בשלב 3 בנסיבות אלו.

המחקר הנוכחי כלל מרכזים מ- 13 מדינות שונות ונערך בין השנים 2004 2008. 

חולי מלנומה בלתי נתיחה בשלבים 3/4 הוקצאו אקראית לשלוש קבוצות טיפול: ipilimumab יחד עם פלצבו (137 חולים); ipilimumab יחד עם החיסון gp100 (403 חולים); וחיסון ה- gp100 יחד עם פלצבו (136 חולים).  החיסון, חיסון פפטידי ניסיוני למלנומה, נועד גם לגרות תאי T על מנת שיתקפו תאי מלנומה.

על מנת להיכלל במחקר, על החולים היה לבטא HLA-A0201+, היות ורק חולים אלו עשויים היו להגיב לחיסון ה- gp100.  יש לציין כי החוקרים מדגישים כי ממצאיהם באשר ל- ipilimumab אינם נוגעים רק לאוכלוסית חולי המלנומה המבטאת HLA זה, אלא לכלל חולי המלנומה.

Ipilimumab במינון של 3 מ”ג/ק”ג, ניתן עם או ללא gp100 מדי 3 שבועות עד לארבעה טיפולים (אינדוקציה).

לדברי החוקרים, לא הודגם הבדל בשרידות בין שתי קבוצות ה- ipilimumab , אשר עמדה על כ- 10 חודשים.

בנוסף להדגמת שרידות טובה יותר בהשוואה לחיסון, ipilimumab הביא לשליטה טובה יותר במחלה: לאחר 6 חודשים המחלה לא התקדמה בכמעט 30% מאלו שטופלו ב- ipilimumab, בהשוואה ל- 11% מאלו שטופלו בחיסון בלבד.

באופן כללי, Ipilimumab נסבל היטב ע”י החולים, אולם החוקרים מדגישים תופעות לוואי שעשויות להיות קטלניות.

תופעת הלוואי השכיחה ביותר שנצפתה הייתה שלשול (27% עד 31% בשתי קבוצות הטיפול בתרופה).  הבעיה נפתרה לאחר שבועיים של טיפול בסטרואידים.

החוקרים מוסיפים כי רה-אינדוקציה עם ipilimumab בעת התקדמות המחלה עשויה להוביל לתועלת נוספת.  רה-אינדוקציה אפשרית תוך 28 ימים מתיעוד ההתקדמות.  32 חולים קיבלו רה-אינדוקציה לפי הפרוטוקול: 8 עם ipilimumab, 23 עם טיפול משולב, וחולה אחד עם gp100.  לאחר רה-אינדוקציה, תגובה חלקית או מלאה, או אי התקדמות של המחלה הושגו ב- 65% – 75% מן החולים בקבוצת ה- ipilimumabו ב– 0% מקבוצת ה- gp100.

המומחים מציינים את חשיבותם הרבה של ממצאי המחקר, לאור מספר האפשרויות המצומצם הקיימות לטיפול במלנומה מתקדמת.

המומחים מוסיפים כי חולי מלנומה מתקדמת יתבקשו להתחיל טיפול בתרופה זו.  Ipilimumab אמנם טרם אושר, אולם התרופה תהיה זמינה במסגרת מחקרים קליניים בארה”ב, שיציעו את התרופה כמוצא אחרון לחולי מלנומה מתקדמת שלא הגיבו לטיפולים אחרים.

יש לציין כי טיפול ב- ipilimumab, אשר ניתן תוך ורידית, כולל מספר תופעות לוואי קיצוניות, יחד עם 14 מקרי מוות, אשר מחציתם יוחסו לסיבות חיסוניות.  זאת עפ”י תוצאות מחקר שפורסמו במקביל גם בירחון New England Journal of Medicine.

לדברי החוקרים, לתרופה השפעות משמעותיות, כאשר 10% – 15% מתופעות הלוואי החיסוניות שויכו לדרגה 3 או 4, ודרשו טיפול אימונוסופרסיבי עם סטרואידים.  סטרואידים היו יעילים למדי ברוב המכריע של החולים שפיתחו תופעות לוואי שכאלו, ויתרה מזאת לא הושפע יעילותו המקורית של ipilimumab.

הסיבוכים המשמעותיים אשר עשויים להיות קטלניים, המיוחסים ל- ipilimumab דורשים צוות רב תחומי מסור שינהל את הטיפול בתרופה.

Ipilimumab הינו נוגדן המיועד לתאי T, והוא שייך למשפחת תרופות חדשה.  הנוגדן מכוון לאנטיגן על שטח תאי T בשם CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4).  אנטיגן זה מהווה מעין מעצור של תאי T, וע”י חסימה של המעצור, תאי T יכולים להיכנס למנגנון התקפי ולהרוג תאים סרטניים.

בנוסף, ipilimumab מסוגל ליצור גירוי יתר של המערכת החיסונית ולהביא למתקפה של תאי T על רקמות בריאות, לרוב רקמות עור ומעי גס, ובצורה פחות שכיחה הכבד ובלוטת יותרת המוח.  מדובר בתופעות לוואי שאינן מוכרות מטיפולים ביולוגיים קודמים.

החוקרים מציינים כי ipilimumab אינו מהווה את התרופה האימונותרפית הראשונה במלנומה מתקדמת.  יחד עם זאת, interleukin 2 שאושר ע”י ה- FDA (US Food and Drug Administration), אינו מביא לתגובה ברוב החולים, ולא אושר כטיפול משפר שרידות.

לדברי המומחים, יעילותו של ipilimumab הודגמה בעבר לאחר פרסומי תוצאות חיוביות של מחקרים בשלב 2, אשר הוצגו ב- 2008.  מאז, הראתה התרופה פעילות משמעותית בסרטן הערמונית, אולם התוצאות התבססו על מידע מוגבל מאוד.

החוקרים מציינים כי כ- 20% – 30% מחולי מלנומה מתקדמת ידגימו תועלת כתוצאה מטיפול ב- ipilimumab.  לעומתם, טוענים המומחים כי רק 10.9% מנבדקי המחקר שטופלו ב- ipilimumab הדגימו תגובה עפ”י קריטריוני RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors).  לפיכך, מוסיפים המומחים, קיים צורך בשיפור הטיפול הנוכחי, דבר שיכול להתבצע באמצעות שילובים שיכללו כימותרפיה, חיסונים, אימונו תרפיה וטיפולים ניסיוניים.

שילוב נוסף עם ipilimumab יכולה לספק התרופה הניסיונית PLX4032, תרופה הניתנת פומית אשר מטרתה היא המוטציה בגן האונקוגני BRAF הידועה כ- V600E, ומופיעה בכ- 40% מחולי מלנומה ממאירה.  ל- PLX4032 טרם פורסמו נתוני שרידות עדכניים, אולם ידוע כי לתרופה יכולת משמעותית לכווץ גידולים.

מתוך הכנס השנתי של ASCO (American Society of Clinical Oncology), שנערך ביוני 2010, בשיקגו, ארצות הברית.

לידיעה במדסקייפ