דר’ שלו משה, המחלקה לאורולוגיה, מרכז רפואי מאיר, כפר סבא

יו”ר החברה לחקר וטיפול בגבר המבוגר, ההסתדרות הרפואית בישראל

ובית הספר לרפואה ע”ש סאקלר אוניברסיטת תל-אביב 

מבוא

פתגם צרפתי אומר “ארבעים הוא גיל הזקנה של הנעורים; חמישים הוא גיל הנעורים של הזקנה” ואכן מבחינה אנדוקרינית בגילאי הארבעים המוקדמות מתחילה להופיע בגבר ירידה ברמות האנדרוגנים בדם הפריפרי ויש המצביעים על כך כתחילת תהליך ההזדקנות ובתחילת שנות החמישים לחייו מתחילות להיראות התוצאות הראשונות של תהליך זה.  החל מגיל 40 רמת הטסטוסטרון בדם הגבר יורדת בממוצע של 1% כל שנה. ירידה זו היא תוצאה של ירידה במספר תאי ליידיג באשכים כמו גם ירידה ברגישותם של תאים אילה להשפעת ההורמון LH . התוצאה היא היפוגונדיזם ביוכימי בכ-10% מהגברים מתחת לגיל 60 והוא עולה עד מעל ל- 35% באוכלוסיית הגברים מעל גיל 60. לירידה בערכי הטסטוסטרון מתלווה עם הגיל עליה ברמת הגלובולין הקושר הורמוני מין-SHBG  . גלובולין זה קושר טסטוסטרון חפשי ויחד עם ירידה בהיענות לטסטוסטרון של אברי המטרה כמו המוח, עצמות, ערמונית ושרירים, מביא לכך שסך כמות הטסטוסטרון הזמינה לפעילות התאים יורדת בצורה משמעותית. ירידה זו ברמות הטסטוסטרון נקשרת להופעת תסמינים רבים חיצוניים ופנימיים בגוף האדם האופייניים לתהליך הזקנה. כמו כן, נימצא גם קשר בין רמות נמוכות של טסטוסטרון והופעת מחלות לב וכלי דם, דיסליפידמיה, טרשת עורקים וסוכרת מסוג 2 כך שחוקרים רבים סבורים שרמות נמוכות של טסטוסטרון, קרי היפוגונדיזם בהופעתו בגיל המבוגר (LATE ONSET HYPOGONADISM – LOH) או בשמה האחר, התסמונת של חסר בטסטוסטרון  (TESTOSTERONE DEFICIENCY SYNDROME – TDS) הינו חלק מהתסמינים המאפיינים את התסמונת המטבולית ואף מהווה גורם סיכון להופעתה.

 החל מגיל חמישים ההיארעות של היפרטרופיה ( BENIGN PROSTATIC ENLARGEMENT BPE ) ו/או  היפרפלזיה שפירה של הערמונית ( BENIGN PROSTATIC HYPERPLASIA – BPH  ) הולכת ועולה עם הגיל.  הגדלת הערמונית יכולה להוביל ללחץ על השופכה, צוואר ובסיס כיס השתן ולגרום למערך של תסמינים  הכוללים היסוס במתן שתן, זרם שתן חלש ומקוטע, טפטוף ארוך, תכיפות בעיקר בלילה, דחיפות ואף לאי נקיטת שתן. כך, שנים רבות קישרו את התסמינים הללו אך ורק לתוצאת הלחץ של ערמונית הולכת וגדלה על השופכה והאבחנה של פרוסטטיזם מצאה לה מקום כבוד בלקסיקון הרפואי. אלא  שתסמינים בדרכי שתן תחתונות LUTS ( LOWER URINARY TRUCT SYMPTOMS – ) יכולים להופיע גם ללא הגדלה משמעותית בנפח הערמונית. רק ב 50% מהחולים עם הוכחה היסטולוגית ל- BPH קיימת הגדלה של הערמונית, בנוסף לכך הצטברו עבודות אפידמיולוגיות שהראו שלאחר גיל 60 ההיארעות של LUTS מופיע באופן שווה בגברים ונשים כאחת.  בעבודות מעבדה על ארנבים זכרים מסורסים הראו ירידה בהיענות של כיס השתן והופעה של כיס שתן היפראקטיבי שחלפה לאחר הזרקת טסטוסטרון. מכאן התפתחה ההשערה שהופעה של LUTS בגיל המבוגר קשורה לא רק להגדלת נפח הערמונית אלא גם לתופעות של שינויים הורמונאליים המתרחשים בתהליך הזקנה.

הורמונים אנדרוגנים BPH  ו LUTS

האנדרוגן הפעיל ביותר בערמונית הוא ה- 5 אלפא דהידרוטסטוסטרון ( DHT  ) שנוצר בערמונית על ידי פעילות של האנזים 5 אלפא רדוקטז על הטסטוסטרון. טסטוסטרון גם עובר ארומטיזציה והופך לאסטרוגן בערמונית, בכבד,בעור וברקמת השומן. אסטרוגן ו DHT לעומת זאת, אינם יכולים להפוך לטסטוסטרון. ריכוז ה-  DHT  בערמונית גדול פי 5 מהטסטוסטרון (5נ”ג/גר משקל רטוב של רקמה).

הערמונית מגיבה לשינויים ההורמונאליים המתרחשים  לאורך חייו של הגבר. בגיל שבין 10 ל- 20 שנים, תחת השפעה של רמות טסטוסטרון הולכות ועולות עוברת הערמונית תהליך של גדילה מואצת. תחת המשך השפעה של רמות גבוהות של טסטוסטרון, לאחר גיל 20, שומרת הערמונית על נפח קבוע תוך כדי איזון בין התפתחות של תאים חדשים ואפופטוזיס. החל מגיל 50 מתחילה שוב הערמונית במקרים רבים לעלות בנפחה ומתפתחת BPH ובמקרים רבים גם ( אחד מכל 6 גברים) ממאירות. ההתפתחות הזו של הערמונית מתרחשת בד בבד עם ירידה איטית והדרגתית ברמות האנדרוגנים ועליה יחסית ברמות האסטרוגנים בדם הפריפרי בתהליך ההזדקנות. בכדי להסביר את התופעה התפתחה תיאוריה שעם ירידה ברמות האנדרוגנים נוצר בערמונית “רעב” להורמונים אילה. בכדי לשמור על מנות מתאימות של אנדרוגנים מתבצעת פעילות גנטית מואצת לבניית חלבונים לצורך העלאת ריכוזי הקולטנים האנדרוגניים ברקמת הערמונית. תהליכים אילה יכולים להביא לחוסר יציבות גנטית, להפר את האיזון שבין התפתחות תאים חדשה ואפופטוזיס ולהביא להיפרטרופיה (BPE ) והיפרפלזיה בערמונית (BPH ) ולהתפתחות של ממאירות. בעבודה על מודל של כלבים הראו שפעילות סינרגיסטית של אסטרוגן ו-DHT גורמת להיפרפלזיה והגדלת הערמונית בקצב ומימדים גדולים יותר מאשר פעילות של אנדרוגנים בלבד וכן גורמת להאטה ניכרת של האפופטוזיס של תאים בערמונית. האסטרוגנים על ידי האצת הפעילות של הארומטזות מביאה גם לעליה בריכוז הקולטנים האנדרוגניים. בגבר המבוגר, עם ירידה ברמות הטסטוסטרון רמות האסטרוגנים נשארות יחסית קבועות או עולות כך שיתכן ותחת ההשפעה הגוברת של האסטרוגנים עולה ריכוז הקולטנים האנדרוגנים ופעילות הארומטזות בערמונית שיכולה להביא להיפרטרופיה והיפרפלזיה של הבלוטה. נשאלת השאלה, האם ניתן יהיה למנוע את ההגדלה השפירה של הערמונית בגבר המבוגר על ידי החזרת היחס בין טסטוסטרון ואסטרוגן ליחס שהיה קיים בשנות השלושים לחייו?. לכך אין עדיין בידנו תשובה. בכדי לסבך יותר את הנושא WALSH ו- BARTSCH הראו בעבודותיהם רמות דומות של DHT בערמוניות של גברים ללא BPH ובגברים מבוגרים עם BPH וכך גם לא היה הבדל ברמות של פרוגסטרון, אסטריול, אסטרון ואסטרדיול בין שתי הקבוצות. 

עבודות אפידמיולוגיות מאוחרות יותר הראו שבו בזמן שרמות טסטוסטרון יורדות בתהליך ההזדקנות, רמות ה- DHT בערמונית נשארות יחסית קבועות ואף מעט גבוהות יותר בערמוניות עם BPH . כך הראו שטיפול בתרופות החוסמות את פעילות האנזים 5 אלפא רדוקטז יכול להוריד את נפח הערמונית ולהקל בתסמינים של  LUTSוזאת מבלי להשפיע על רמות הטסטוסטרון בדם הפריפרי. בנוסף לכך לא נימצא יחס ישיר בין רמות טסטוסטרון ונפח הערמונית  מה גם שטיפול משלים בטסטוסטרון לחולים עם LOH לא גרם להגדלת נפח הערמונית. המסקנה המתבקשת היא אם כן שהגדלה שפירה של הערמונית עם או בלי הופעת LUTS תלויה ברמות ה- DHT רק באופן חלקי ויתכן וקיימת עליה עם הגיל בפעילות הארומטזות בערמונית הגורמת גם לעליה יחסית ברמות האסטרוגן ופעילות סינרגיסטית זו מביאה להגדלה של הערמונית ו-BPH . אולם כמו שכבר שנינו, הופעת LUTS בגיל המבוגר אינה תלויה רק בגודל הערמונית ואפילו לא בעצם הימצאותה של הבלוטה.

באופן טבעי ומסורתי רוב המחקר על חסר בהורמוני מין בגבר המבוגר התמקד סביב התפקוד של אברי המין והרבייה ולא התמקד סביב הקשר של הורמונים אילה לתפקוד מערכת השתן. ידוע כי ל- DHT יש תפקיד חשוב בהתפתחות השופכה וצוואר כיס השתן בתקופה העוברית ונשאלת השאלה האם גם בגבר המבוגר יש לטסטוסטרון תפקיד כלשהו בתפקוד מערכת השתן.  קיימות מספר עבודות מעוררות עניין בנושא זה בעיקר על חיות מעבדה. בחולדות נמצאו קולטנים אנדרוגנים ואסטרוגנים באפיתל המעבר המצפה את דרכי השתן כמו גם בדטרוסור, בשריר המשרטט של השופכה הקריבנית ובגנגליונים האוטונומיים המעצבבים את הערמונית. גם העצבים האוטונומיים המוטוריים שמקורם בגנגליונים שבאגן נתגלו כרגישים ביותר להורמונים האנדרוגניים והאסטרוגנים. למרבה הפלא סירוס גרם לירידה בריכוז הקולטנים האלפא אדרנרגיים בבסיס כיס השתן בעוד שהזרקת טסטוסטרון העלה את ריכוז הקולטנים הכולינרגיים מוסקריניים. כך גם בשריר החלק שבמערכת השתן התחתונה, סירוס הביא לירידה בפעילות של הקולטנים אלפא 1 אדרנרגיים וכולינרגים מוסקריניים והזרקת טסטוסטרון הביאה לעליה בריכוז של קולטנים אילה.  סירוס גם גרם לירידה ביכולת ההרפיה על-ידי השרייה חשמלית של שריר חלק מהשופכה הפרוסטטית קרוב לודאי כביטוי לחוסר יכולת של השריר להגיב לחומרי הרפיה כמו כן גרם לשיבושים בפעילות אנזימים מיטוכונדריאלים בדרכי שתן תחתונות בארנבים.

הרבה עבודות ניכתבו על מקומם של נאורוטרנסמיטורים לא אדרנרגיים ולא כולינרגיים כגורם ל- LUTS בגברים ונשים מעל גיל 50. החשוב שבהם הוא ה- NITRIC OXIDE (NO) אשר יש לו השפעה מרפה על איברים במערכת האורוגניטלית. NO אחראי לתהליך הזקפה אך גם גורם להרפיה של צוואר כיס השתן והשופכה.  כ- 72 96% מהנאורונים בדפנות כיס השתן (בשריר הדטרוסור) ובשופכה בבני אדם מכילים את האנזים NITRIC OXIDE SYNTHASE  . פעילותו של אנזים זה תלוי בהמצאות רמות פיזיולוגיות תקינות של טסטוסטרון. הזרקה של טסטוסטרון בעכברים עם חסר ב- NO SYNTHASE גרם לירידה בתכיפות ההשתנה.  האנזים פוספודיאסטרז PHOSPHODIESTERASE 5 (PDE-5)   מהווה שליח שניוני ל- NO ותפקידו בתהליך הזקפה ידוע אך לאחרונה אף הוכח שיש לו תפקיד בויסות הטונוס של השריר החלק בכיס השתן (תרשים מס. 1 ). תרופות החוסמות PDE-5 על כן מסוגלות להקל בתסמינים של כיס שתן רגיז ו- LUTS .  בחיות מעבדה, סירוס גרם לירידה בהתבטאות הגנטית של PDE-5 ותוספת של טסטוסטרון הביא לחידוש ההתבטאות הגנטית של אנזים זה. גם בבני אדם קיים רמז להקשר זה שכן ידוע הוא שאחוז ניכר מהחולים עם LUTS ו BPH סובלים גם מאין אונות וLOH .  המסקנה מעבודות אילה היא שהורמונים אנדרוגניים אחראיים גם לפעילות התקינה של מערכת השתן התחתונה. לירידה ברמות הטסטוסטרון בגבר המבוגר אם כן, יכולה להיות השפעה בהופעת LUTS בקבוצת גיל זו. עבודות אפידמיולוגיות הראו שכ-20% מהגברים מעל 50 עם LUTS הם גם היפוגונדליים ( LOH ). בעבודה על 30 חולים עם LUTS ו LOH שטופלו בטסטוסטרון פומי או בזריקות הראו שיפור בתסמינים כפי שנמדדו על יד טבלאות של IPSS (INTERNATIONAL PROSTATE SYMPTOM SCORE)  וכן היה שיפור בתסמינים של LOH שנמדדו על פי טבלאות של AMS (AGING MALE SYMPTOMS)  וזאת בד בבד עם עליה ברמות הטסטוסטרון בדם פריפרי.

תרשים 1. מנגנון ההרפיה של השרירים החלקים בגופים המחילתיים גורם גם להרפיה של שריר הדטרוסור וצוואר כיס השתן.

LUTS , טסטוסטרון והתסמונת המטבולית

התסמונת המטבולית היא מערכת של תסמינים המופיעים בגבר המבוגר וכוללים היפרגליקמיה או סוכרת מסוג 2 , רמות מוגברות של שומנים בדם, יתר לחץ דם והשמנה בטנית. ירידה ברמות הטסטוסטרון גם היא נקשרת להופעת תסמינים רבים האופייניים לתהליך הזקנה, כמו ירידה במסת השריר והכח הגס, ירידה בתשעורת ובעובי העור, כאבי גב ואוסטאופורוזיס, הגדלת השדיים, שינויים במצבי הרוח, הופעת גלי חום והזעות לילה, נטייה לדיכאון וירידה בחיוניות, ירידה בתשוקה והתפקוד המיני והופעת תכיפות ודחיפות במתן שתן (LUTS ). בנוסף לכך נימצא גם קשר בין רמות נמוכות של טסטוסטרון והופעת תסמינים אופייניים לתסמונת המטבולית כמו מחלות לב וכלי דם, דיסליפידמיה, טרשת עורקים, השמנה בטנית וסוכרת מסוג 2 כך שחוקרים רבים סבורים שרמות נמוכות של טסטוסטרון, קרי היפוגונדיזם בהופעתו בגיל המבוגר (  LOH א TDS ) הינו חלק מהתסמינים המאפיינים את התסמונת המטבולית ואולי אף גורם להופעתה.

בעבודה על עכברים זכרים שלא היו מסוגלים לייצר טסטוסטרון וקיבלו תזונה עתירת שומן הראו השמנת יתר ותהליך מוגבר של טרשת עורקים משמעותי בהשוואה לעכברים עם רמות טסטוסטרון תקינות שקיבלו את אותה תזונה. בעבודה אחרת, גברים עם LOH היו עם השמנה בטנית משמעותית יותר מאשר גברים עם רמות טסטוסטרון תקינות באותה קבוצת גיל.     

חוקרים מבריטניה הראו בעבודה כפולת סמיות על 24 חולים עם LOH וסוכרת מסוג 2 שקיבלו טיפול בטסטוסטרון, שיפור משמעותי בשליטה על רמות הסוכר בדם, בעמידות לאינסולין, בהיקף המותניים, ברמות הכולסטרול בדם הפריפרי וירידה משמעותית ברמות הלפטין. כך גם עבודות רבות הצליחו להראות קשר בין רמות טסטוסטרון ויתר לחץ דם היפרכולסטרולמיה והיפרליפידמיה.    

בעבודה שמטרתה הייתה לברר את הקשר בין LUTS והתסמונת המטבולית נבדקו 1899 גברים בגילאי 30 עד 79 ונמצא שבגברים עם תסמינים של LUTS בינוניים עד קשים שכללו חוסר התרוקנות של כיס השתן, תכיפות ונוקטוריה היה הסיכוי הגדול ביותר למצוא את הסימנים האופייניים לתסמונת המטבולית. ההקשר היה חזק יותר בגברים מתחת לגיל 60. מסקנת החוקרים בעבודה זו הייתה ש- LUTS והתסמונת המטבולית הם סימנים משותפים להפרעה כרונית שמקורה מחוץ לדרכי השתן.  החוקרים אף ציינו שהחולים עם תסמונת מטבולית גם התלוננו באופן משמעותי יותר על הפרעות בתפקוד המיני.

הגורם המשותף ל- LUTS הפרעות בתפקוד המיני והתסמונת המטבולית כפי שעולה אינטואיטיבית מעבודות אילה הוא החסר באנדרוגנים בגבר המבוגר עם כי עדיין יש מקום לעבודות נוספות על מנת להוכיח שבסיס כל ההפרעות הללו הוא התהליך של ירידה בטסטוסטרון המופיעה בתהליך ההזדקנות.

סיכום

בחקר תהליך הזקנה בגברים הולך ומתברר שבבסיס הרבה מתהליכי התחלואה האופייניים המופיעים בגבר המבוגר כמו LUTS , השמנה בטנית, התסמונת המטבולית והפרעות בתפקוד המיני נמצא מכנה משותף ולמעשה מדובר בתהליכים הקשורים אחד בשני. אותו בסיס משותף הוא רמות של טסטוסטרון נמוכות, תופעה שמתפתחת החל מגיל 40 ונותנת את ביטוייה הקליניים בגבר המזדקן.