מאת ד”ר בן פודה שקד 

ממחקר חדש אשר פורסם בגיליון ינואר של ירחון Journal of the American Medical Association (JAMA) עולה כי וריאנט תפקודי של גן ה-Cholesterol Ester Transfer Protein (CEPT), אשר נקשר במחקרים קודמים לאריכות ימים ולסיכון נמוך יותר למחלה קרדיווסקולארית, קשור בנוסף לירידה איטית יותר בזיכרון ולסיכון מופחת למחלת אלצהיימר ולדמנציה.

החוקרים מסבירים כי אנשים הנשאים לוריאנט המוצלח של CEPT נהנים מסיכון נמוך ב-70% לפתח מחלת אלצהיימר, וזאת גם לאחר תקנון למגוון ערפלנים אפשריים, לרבות סטטוס גן ה-Apolipoprotein E4. עם זאת, הם מזכירים כי המדובר בהערכה בודדת, וכי בחזרה על הניסוי יתכן וההשפעה שתתגלה תהיה קטנה יותר. הם מציינים כי במחקרם זה הנבדקים אשר הינם נשאים לוריאנט המוצלח- הומוזיגוטיים ל-CEPT V405 valine– הראו בנוסף פחות ירידה בזיכרון לעומת נבדקים בני גילם אשר אינם נשאים של וריאנט זה.

לדברי החוקרים, מבין הגנים אשר נקשרו עד כה למחלת האלצהיימר, הנפוץ והחשוב שבהם עודנו האלל APOE ε4, אשר מביא עמו סיכון מוגבר משמעותית. גישה נוספת הינה לדבריהם לבחון גנים הקשורים באריכות ימים, ולשאול האם בנוסף הם מקדמים הזדקנות מוצלחת יותר של המוח ומגנים מפני דמנציה.

מחקרים מסוימים, למשל, קשרו בין אלל APOE ε2 לבין תוחלת חיים ארוכה יותר וכן סיכון מופחת לדמנציה. כמו APOE, גם הגן CEPT מעורב בהומיאוסטזיס של כולסטרול במערכת העצבים המרכזית, וגם הוא נקשר לאריכות ימים. החוקרים מציינים כי הקשר היה החזק ביותר בקרב יהודים אשכנזים, אם כי חלק מהמחקרים מסוג מקרה-ביקורת (ולא כולם) שבוצעו בקרב נבדקים שאינם יהודים-אשכנזים הראו גם הם קשר בין CEPT ובין ההימצאות של דמנציה.

כך למשל, מחקר קודם אשר בוצע בידי ד”ר ניר ברזילי, אחד החוקרים העומדים מאחורי המחקר הנוכחי אשר עובד ב-Albert Einstein College of Medicine, קשר בין CEPT ובין אריכות ימים רבה יותר בצורה משמעותית, וכן תפקוד קוגניטיבי טוב יותר בקרב בני מאה שנים אשר הינם נשאים לגנוטיפ ה-V405, פולימורפיזם של נוקליאוטיד בודד בקודון 405 של גן ה-CEPT אשר בו הוחלף Isoleucine ב-Valine.

כמו כן, נקשר גן זה לפעילות נמוכה יותר של ריכוז חלבון ה-CEPT בסרום, ועמה עליות מקבילות ברמות ה-High-density lipoprotein ובגודל חלקיקי ה-Low-density lipoprotein אשר יתכן והינן בעלות השפעה חיובית על הסיכון הקרדיווסקולארי.

החוקרים מסבירים כי בעקבות ממצא זה קיוו כי וריאנט CEPT עשוי להגן מפני הזדקנות קוגניטיבית ודמנציה. על מנת להוסיף ולבחון אפשרות זו, חקרו את הפולימורפיזם הפונקציונאלי של CEPT במסגרת מחקר ה-Einstein Aging Study, שהינו מחקר עוקבה פרוספקטיבי של מבוגרים החיים בקהילה ואינם סובלים בתחילת המחקר מדמנציה.

נכללו במחקר סך של 523 נבדקים עבורם היה זמין גנוטיפ ה-CEPT ותקופת מעקב מתאימה, אשר עברו בחינות נוירו פסיכולוגיות ונוירולוגיות מדי שנה, בין השנים 1994 ו-2009. החוקרים מציינים כי שכיחות אלל ה-Valine הייתה 43.5%.

במהלך תקופת מעקב ממוצעת של 4.3 שנים, נרשמו 40 מקרי היארעות של דמנציה. בהשוואה לאלו שהיו הומוזיגוטיים לוריאנט ה-Isoleucine, הנבדקים שהינם הומוזיגוטיים ל-Valine הראו התדרדרות איטית בצורה משמעותית בזיכרון, כפי שנמדדה באמצעות ה-Free and Cued Selective Reminding Test, עם ירידה ממוצעת של 0.43 נקודות בשנה באלו הראשונים, ו-0.21 נקודות בשנה באלו האחרונים (הבדל בתלילות העקומה הליניארית של 0.22; p = 0.03). לא נצפו הבדלים במבחני הקשב או המהירות הפסיכו מוטורית בין הקבוצות.

כמו כן, הראו הנבדקים שהינם הומוזיגוטיים ל-Valine בנוסף גם סיכון נמוך משמעותית לדמנציה ולמחלת אלצהיימר לעומת ההומוזיגוטיים ל-Isoleucine. לעומת זאת, אלו ההטרוזיגוטיים ל-Valine הראו סיכון נמוך יותר לדמנציה ולמחלת אלצהיימר בהשוואה להטרוזיגוטיים ל-Isoleucine, אם כי הבדלים אלו לא הגיעו לכדי מובהקות סטטיסטית.

החוקרים מזהירים כי מחקרם זה אינו מתייחס לשאלה האם הקשרים שנצפו הינם סיבתיים, אולם מוסיפים כי העובדה שהסיכון בקרב הנבדקים ההטרוזיגוטיים ל-Valine עמד בין זה של ההומוזיגוטיים ל-Isoleucine ובין זה של ההומוזיגוטיים ל-Valine עשויה להצביע על היות הקשר סיבתי.

בנוסף, גוף ראיות הולך ומצטבר קושר לדברי החוקרים בין המטבוליזם של כולסטרול ובין הפתולוגיה של מחלת אלצהיימר. לטענתם, מחקרים עתידיים אשר יבחנו את צעדי הביניים במסלול הסיבתי האפשרי, כדוגמת תיווך באמצעות ביומרקרים אנדופנוטיפיים- כמו רמות ה-CEPT בפלסמה ומידת פעילות החלבון- יתכן ויספקו תובנות מועילות לקראת פתרון שאלת הסיבתיות.

מומחים בתחום אשר נתבקשו להגיב לפרסום הדברים, מציינים כי על אף שטרם ברור מהו מקור מחלת האלצהיימר, הולך ומצטבר מידע אודות גורמים גנטיים אשר מגבירים את הסיכון להתפתחותה, כגון APOE ε4, או לחילופין מורידים את הסיכון, כגון APOE ε2 או הגנוטיפ V405 (Valine) של גן CEPT.

במחקר הנוכחי, בחנו החוקרים את גנוטיפ זה בקרב האוכלוסיה הגדולה ביותר עד כה עם תקופת מעקב ארוכה, ומצאו כי אלו עם גנוטיפ V405 הראו התדרדרות איטית בצורה משמעותית בזיכרון, והיארעות נמוכה יותר של מחלת אלצהיימר בהשוואה לאלו ללא גנוטיפ זה.

המומחים טוענים כי אין בממצאים אלו משום השלכה קלינית מיידית בשלב זה, אולם הם מחזקים את החשיבות של גנים המתווכים את המטבוליזם של כולסטרול בקביעת הסיכון לדמנציה. בנוסף, יוביל המחקר הנוכחי אולי לעריכת מחקרים נוספים אשר יאשרו ויבחנו את ההשפעה הקוגניטיבית המגנה של גן ה-CEPT ומנגנון הפעולה שלו, ואולי אף יביאו לטיפול גנטי עתידי אפשרי למחלת האלצהיימר.

JAMA. 2010;303:150-158

לידיעה במדסקייפ