א. הקולטן הקניבאנואידי CNR1 באנורקסיה נרבוזה: השוואה בין אנורקסיה רסטרקטיבית לבולמוסיתזיגפריד ז1., קיינאס ק2., קרני א2., לרר ב2., לצר י3., בלוך מ4., חסיד ד3. בארי א1

המחלקה למטבוליזם ותזונת אדם והמחלקה לחומרי טבע, בית הספר לרפואה, האוניברסיטה העברית, ירושלים1. המחלקה לפסיכיאטרייה, מרכז רפואי הדסה2, המרכז לטיפול בהפרעות אכילה, בית-החולים רמב”ם3, המחלקה לפסיכיאטרייה, בית-החולים רמב”ם4

אנורקסיה נרבוזה היא הפרעה פסיכיאטרית חמורה, המאופיינת באיבוד משקל רב ובשינוי עמוק בדימוי העצמי של הגוף. מחקרים בקרב משפחות ותאומים מעיד על תרומה גנטית סיגניפיקנטית למחלה זו למרות שאף מוטציה גנטית עדין לא זוהתה. המערכת האנדוקנבינואידית זוהתה לאחרונה כמרכיב אינטגרלי של תהליכים פיזיולוגיים ובכללם ויסות התאבון. לכן, בחרנו במחקר המבוסס על קשר משפחתי והעמדנו במבחן את ההיפותזה האם פולימורפיזם בגן CNR1, המקודד לרצפטור CB1 (השייך למערכת המרכזית) מגביר את הסיכון לחלות באנורקסיה. 52 משפחות (הורים עם אחד או שנים ילדים חולים), נבדקו גנטית לחזרות שלשת הנוקלאוטידים (AAT) בגן ה – CNR1.

שימוש בשיטת haplotype relative risk (HRR), פיזור האללים (transmitted) בחולים לא נמצא שונה סיגניפיקנטית מזה של ההורים (non-transmitted). אולם, על ידי חלוקת החולים לאנורקטיים רסטרקטיביים ובולמים – מבחן -equilibrium test extended transmission (ETDT) גילה כי יש transmission מועדף של אללים בכל תת קבוצה. אלל של 14 חזרת התבטא יותר באנורקסיה בולמית, (p=0.0.5), אולם זה של 13 חזרות התבטא יותר באנורקסיה רסטרקטיבית (p=0.07). מחקר זה מעלה את הסברה כי אללים שונים של גן ה – CNR1 באים לידי ביטוי בסוג אנורקסיה שונה (רסטרקטיבית לעומת בולמית).

ב. מינונים נמוכים של טטראהידרוקנבינול משפרים צריכת המזון, התפקוד הקוגניטיבי ורמות נוירו- טרנסמיטורים בעכברים הסובלים מתת משקל

אברהם י., בן-שושן ד., ברוייאר א. כץ ו., משולם ר., בארי א.

המחלקה לתזונת האדם ומטבוליזם והמחלקה לחומרי טבע, בית הספר לרפואה האוניברסיטה העברית, ירושלים

נחקרה השפעתו של טטראהידרוקנבינול (?8THC) במינון של 0.001mgkg על צריכת מזון, תפקוד קוגניטיבי, מסלולים קטכולאמינרגיים וסרוטונרגיים במודל של אנורקסיה נרבוזה בחיות מעבדה. עכברי סברה חולקו לקבוצות טיפול של – בקורת, THC 0.001mg/kg, THC+CB1 antagonit (SR141716A). העכברים קבלו מזון שעתיים וחצי ביום למשך 9 ימים. נבדקו תפקוד קוגניטיבי וקטכולאמינים ברמת המוח. צריכת מזון של עכברים תחת טיפול THC עלתה ב – 16% (p<0.001), אפקט שהתבטל על ידי אנטגוניסט לרצפטור CB1. תפקוד קוגניטיבי השתפר גם כן על ידי טיפול ב – THC. ירידה ברמת דופאמין (p<0.01) וסרוטונין (5-HT) (p<0.001) נרשמה בהיפותלמוס. כמו כן, נרשמה ירידה ברמת הדופאמין וה – 5-HT (p<0.01), אך עליה ברמת ה – NE (p<0.05) בהיפוקמפוס. אנטגוניסט לרצפטור הקנבינואידי (CB1) ביטל את האפקט של THC בשני אזורים אלו במוח. מינון נמוך מאוד (0.001mgkg) של THC גרם לעלייה בצריכת המזון, שיפר תפקוד קוגניטיבי וגרם להיפוך רמת הקטכולאמינים בהיפותלמוס וההיפוקמפוס מבלי לגרום לתופעות לוואי. אם כן, מינון נמוך של THC יכול לשמש כאמצעי תרפויטי לטיפול באנורקסיה נרבוזה. אולם, העלייה בצריכת המזון לא גרמה לעלייה במשקל בגלל אקטיביות מוגברת של העכברים. ניסוי קליני מתקיים עתה בבני-אדם.

ג. השפעה הדו-פאזית של נולדין אתר על עכברים תחת הגבלה קלורית

בן מנחם א., אוקון א., אברהם י., זלוטרייב א., אבל נ., משולם ר., בארי א.

המחלקה למטבוליזם ותזונת אדם והמחלקה לחומרי טבע, בית הספר לרפואה, האוניברסיטה העברית, ירושלים

נולדין אתר (Nol) (2-arachidonyl glycerol ether) בודד ממוח חזיר וזוהה כאנדוקנבינואיד הנקשר לרצפור מסוג CB1 (Mechoulam et al.). היותו נגזרת אתרית מגבירה רבות את יציבותו בהשוואה לאנדוקנבינואידים אחרים.

מטרה: הערכת השפעה כמותית ואיכותית של נ”א על עכברים תחת הגבלה קלורית על שינויים בצריכת המזון ומשקל, תפקוד קוגניטיבי ואקטיביות.

שיטות: שני ניסויים נערכו בנקבות עכברים מסוג סברה. בראשון: 40 נקבות סברה חולקו לארבע קבוצות טיפול שונות (ביקורת, Nol 0.001, 0.01, 0.1 מגקג). בשני: 50 נקבות סברה חולקו לשש קבוצות טיפול שונות (בקורת (vehicle), Nol 0.1, 0.001 מגקג, Nol 0.1 +אנטגוניסט, 0.1 Nol+אנטגוינסט, אנטגוניסט+ביקורת (vehicle). [אנטגוניסט = CB1 antagonist SR141716 (1mg/kg)]. העכברים קבלו מזון למשך 2.5 שעות ליום במשך 14 יום. צריכת מזון ומשקל למדדו. תפקוד קוגניטיבי הוערך ע”י מבחן “מבוך 8- הזרועות, ואקטיביות ע”י מתקן המכיל קרן-אור אינפרא אדום. לאחר 14 יום כל העכברים קבלו נגישות מלאה למזון (ad-libitum). משקל העכברים נמדד 30 יום.

תוצאות ודיון: לא נראה הבדלים משמעותיים במשקל בין קבוצות הטיפול של Nol לאחר 30 יום של ניסוי. למרות זאת, כל העכברים עד תום הניסוי איבדו כ – 10% ממשקלם. כל טיפול באנטגוניסט (ל – CB1) גרם לירידה משמעותית במשקל ובצריכת המזון כאחד. רמות נמוכות של Nol (0.001 מגקג) גרמו לעלייה משמעותית ביותר בצריכת המזון (אך לא לעלייה במשקל בשל עליה באקטיביות), בעוד שהתפקוד הקוגניטיבי לא נפגם בהשוואה לבקורת. לעומת זאת, רמות גבוהות של Nol (0.1-0.01mgkg) גרמו לירידה משמעותית הן בצריכת המזון והן בתפקוד הקוגניטיבי, בעוד שנראתה עליה באקטיביות (אולם המשקל לא ירד בהשוואה לביקורת, אולי בשל ירידה ב – BMR המערבת מערכת סגנל של IP3 (Leptin and endocannabinoids). אם כן, ל – Nol יש השפעה תלויית מינון (bi phasic) על צריכת מזון, אקטיביות ותפקוד קוגניטיבי. מכוון שטיפול באנטגוניסט גרם לירידה מקבילה בצריכת המזון ובמשקל ולא נבלם ע”י טיפול חופף ב – Nol, ניתן להניח כי אנדוקנבינואידים אנדוגניים אחרים עשויים להיות מעורבים בצריכת המזון פרט ל Nol. ריכוזים נמוכים של Nol עשויים להגביר צריכת מזון (מבלי לגרום לעלייה במשקל). מידע זה מעלה אפשרויות שימוש מעניינות בשמירת משקל לאחר דיאטה.

לסיכום הכנס השלישי לטיפול, חקר ומניעת הפרעות אכילה