שפעת העופות או    AVIAN FLUהינה מחלה וויראלית של בעלי כנף בעיקר. הנגיף הוא מיודענו הוותיק- נגיף ממשפחת נגיפי השפעת. הנגיף משתייך לקבוצת השפעת מסוג A ומתאפיין בכך כי במעטפת הנגיף נמצא  הההמאגלוטינין HEMAGLUTININ שקיבל את הסימון H המשתייך לקבוצה 5 שיש לו תכונות אנטיגניות ואנטיגן נוסף שהוא הנוירואמינידז NEUROAMINIDASE שקיבל את הסימון N המשתייך לקבוצה 1, מכאן איפיון הנגיף H5N1. ההמאגלוטינין הינו חלבון בעל תכונות אנזימטיות הממוקם במעטפת הנגיף המאפשר לנגיף להתקשר לתאים המכילים קולטנים (RECEPTORS ) מתאימים (בעיקר תאי אפיתל נשימתי). הנוירואמינידז הינו חלבון בעל תכונות אנזימטיות-מפרק סוכרים מסוימים מאפשר לנגיף לפרק את הרצפטור ומאפשר לנגיף לחדור לתא, בנוסף הנויראמינידז מאפשר שחרור נגיפים מתא מודבק לאחר שהנגיף חדר לתא, התרבה, והשתחרר מהתא המודבק להדביק תאי מאכסן חדשים.

הנויראמינידז בנוסף להיותו אנטיגן, הינו אתר המטרה של התרופות האנטי-שפעתיות החדשות OSELTAMIVIR (תמיפלו-(TAMIFLU, ושל ZANIMIVIR (RELENZA) התרופות האנטי-שפעתית היחידות בעלת פעילות כנגד שפעת העופות. ה TAMIFLU ניטלת דרך הפה ככדור וה RELENZA במשאף כדוגמת וונטולין.

מה הביא להופעת שפעת העופות?

נגיף השפעת הקונוונציונאלי במקורו הינו מחלה של בעלי כנף המועברת לאדם, בדרך כלל באמצעות החזיר, ומתפשטת מאדם לאדם על ידי הדבקה רספירטורית-טיפתית ומכאן הפוטנציאל להתפשטות אפידמית.

מדי שנה הנגיף עובר שינויים קטנים המכונים ANTIGENIC DRIFT, שינויים אלה נגרמים ע”י מוטנטים השונים מהמוטנט של השנה הקודמת ע”י שינוי נקודתי באחד או שני בסיסים בלבד. השינוי המינימאלי הזה מאפשר לאדם לחלות מדי שנה בשפעת, אולם המחלה אינה קשה במיוחד שכן ישנה חסינות מסוימת המתמשכת ומקיפה את המוטנטים הנוצרים על ידי ה DRIFT. האדם החולה לראשונה בנגיף השפעת סובל בדרך כלל ממחלה קשה יותר, סימפטומים חמורים ומתמשכים יותר לעומת ה- DRIFT מדי מספר שנים רב יותר  בין 15-30 שנה, נוצר שינוי גנטי מהותי יותר בנגיף השפעת המשנה את הנגיף בצורה כזו שהזהות בינו לבין נגיפי השפעת של השנים הקודמות כמעט ואינו קיים. שינוי מסוג זה נקרא SHIFT ואינו “מכוסה” ע”י חסינות אנטי-שפעתית קודמת.

כך ידוע למשל, כי בשנות 1917-1919 , בתום מלחמת העולם הראשונה התרחש SHIFT שיצר את נגיף “השפעת הספרדית” שגרם למותם של 50-100 מיליון אנשים במהלך של כשנתיים בה התפשטה המגפה בכל העולם. רוב מקרי המוות במגפה זו היו אנשים צעירים, הסיבה לכך היא כי לאנשים צעירים-באותה התקופה, לא היה כל מפגש עם נגיף מגפת השפעת הקודמת שהתחוללה בשנת  1890 וגרמה אף היא למוות של מיליוני בני אדם, ולכן היו חסרי חסינות לנגיף המגפה. ושנית, המגע הקרוב שהיה לאנשים (בעיקר גברים צעירים) זה עם זה, הן עקב צפיפות המגורים הגבוהה דאז, והן עקב הצפיפות במחנות הצבא ובקסרקטינים של חיילים צעירים שהשתתפו במלחמה באירופה היתה ההדבקה בנגיף השפעת הספרדית מסיבית,מהירה וגלובלית. מצב זה אמנם לא קיים כיוםאולם הצפיפות של אז הוחלפה בתעופה האווירית המסיבית המטיסה מיליוני אנשים מדי יום מצד אחד של העולם לצידו האחר בפחות מ 36 ש’.

במהלך המאה האחרונה התחוללו מספר  מגפות שנגרמו ע”י נגיפי השפעת מסוג A אליהן משתייך כאמור זן שפעת העופות הנוכחי:

• 
  
  בשנים 1889-1990 התרחשה פנדמיה (=אפידמיה כלל-עולמית) ע”י זן H2N8 .


• 
  
  בשנת 1918-1919 התרשה פנדמיה, כנראה החמורה בהיסטוריה האנושית שנגרמה ע”ח נגיף H1N1, בשנים 1933-1935 התחוללה אפידמיה מדרגת חומרה בינונית שנגרמה אף היא ע”י נגיף H1N1 .


• 
  
  בשנת 1946-1947 התרחשה שוב אפידמיה מדרגת חומרה בינונית שנגרמה שוב ע”י נגיף H1N1.


• 
  
  בשנת 1957-1958 התרחשה אפידמיה מדרגת חומרה קשה יותר שגרמה למאות אלפי מקרי מוות שנגרמה ע”י זן H2N2.


• 
  
  בשנת 1968-1969 התרחשה פנדמיה מדרגת חומרה בינונית שנגרמה ע”י זן H3N2 ובשנת 1977-1978 התרחשה פנדמיה מדרגת חומרה קלה שנגרמה  ע”י זן H1N1 .

מאז לא התרחשה שום פנדמיה או אפידמיה שפעתית משמעותית ולכן כל מי שנולד לאחר תקופה זו ( כלומר כל אלה הצעירים מגיל 26-27 שנה) חשופים לפנדמיה החדשה.

למעלה ממחצית אוכלוסית העולם צעירה מגיל זה ומשתייכת לבני הגיל הצעיר.

לציון כי נגיף השפעת הנוכחי דומה בתכונותיו האנטיגניות ובמבנה חומצות הגרעין שלו לנגיף השפעת הספרדית.

מה המיוחד בשפעת העופות?

שפעת זו של העופות- בעיקר של התרנגולות, החלה למעשה לפני שנתיים בהונג קונג ודרום קוריאה והתפשטה לאיטה  בתחילה לארצות במזרח-דרום אסיה. לתאילנד, סין, טאיוואן, וויטנאם, לאוס, מלזיה ואינדונזיה. בארצות אלה אסטרטגית הלחימה במגפה הייתה חיסול להקות העופות בהם הופיעה המחלה, על כן הושמדו למעלה ממאה ארבעים מיליון עופות בארצות אלה. עם חלוף זמן קצר (כ-12 חדשים) התבררו מספר נתונים שיצרו תמונה שעוררה את ההשערה כי העולם עומד בפני פנדמיה חמורה חדשה של שפעת. התפשטות שפעת העופות מדרום-מזרח אסיה לרוסיה ולארצות אירופה המזרחית (קרואטיה, רומניה) ולאגן הים התיכון (תורכיה, יוון ) תואמת תנועת עופות נודדות ועל כן יש לצפות כי במוקדם או במאוחר תפגע שפעת העופות במדינות אפריקה ובסוף החורף או לקראת האביב גם במדינות מערב וצפון אירופה- לאחר שתפגע בארצות הים התיכון, דרום אירופה, דרום רוסיה וכד’-נתיב תעופת הצפרים הנודדות מאפריקה חזרה לאירופה.

אחד הנושאים שמעוררים דאגה היא האפשרות כי נגיף השפעת יהפוך עמיד לתרופה TAMIFLU במיוחד בהיעדר חיסון. אחד הבידודים מבני האדם החולים בדום-מזרח אסיה התברר כעמיד לתרופה שהחולה קיבל. שאלה בלתי ברורה היא שכיחות התופעה והאם הנגיף העמיד לתרופה הינו בעל אותו פוטנציאל פתוגני כמו הזנים הרגישים לתרופה. באותו הקשר יש לציין כי כל זני שפעת העופות יציבים לתרופה הוותיקה האנטי- שפעתית: AMMANTADINE הנקראת גם SYMETRAL

על כן נשאלת שוב השאלה מה המיוחד בשפעת העופות של 2005 שעשויה לגרום למחלה להפוך לפנדמיה?

• 
  
  קצב ההתפשטות של המגפה הואץ בתרנגולות


• 
  
  המחלה תקפה גם עופות שאינם תרנגולות- כגון ברווזים, אווזים, תרנגולי הודו, תוכיים וגרמה למותם. המחלה תקפה גם בעלי חיים שאינם עופות- למשל נמרים (טאיגרים) בגני חיות בתאילנד שהואכלו ע”י עופות שמתו משפעת שמחלת השפעת גרמה למות חלק מהנמרים ולחיסול האחרים.


• 
  
  הנגיף נמצא חי בלשלשת העופות וגם בבשר של עופות (ומכאן הסכנה לבני אדם ובע”ח הניזונים מעופות).


• 
  
  H5– הינו אנטיגן חדש לחלוטין שלעולם החי ולבני האדם עדיין לא הייתה חשיפה אליו- ומכאן חוסר חסינות לאנטיגן גורם לאדם ובעל”ח כולל עופות להיות רגישים ועלילים (SUSCEPTIBLE ) לזיהום בנגיף זה.


• 
  
  המחלה אותרה מחוץ לדרום-מזרח אסיה בעופות למשל ברוסיה האסיאתית, בסיביר, ברוסיה האירופאית (דרומית למוסקבה) ברומניה, טורקיה, יוון ואף באנגליה (בצפור שנדבקה בתחנת הסגר).הסבירות רבה כי הנגיף מועבר ע”י עופות נודדים שאינם חולים, המדביקים תרנגולות, תרנגולי הודו, ברווזים ושאר בעלי כנף מבוייתים המשמשים למאכל אדם (תמןנה 1).


• 
  
  המחלה התגלתה בבני אדם כשבדרום-מזרח אסיה נדבקו כ-115 אנשים ומתוכם נפטרו כ-59 יינו תמותה הגבוהה מ 50%.


• 
  
  למרות שהרוב המכריע של הנפטרים והחולים נדבקו תוך כדי מגע ישיר עם עופות- הרי יש לכל הפחות שני מקרים שחלו ונפטרו ללא מגע ישיר עם עופות אלא לאחר שחיה בתעלת מים. מקרה נוסף נדבק כנראה מאדם אחר ללא מגע ישיר עם עופות.

מהם התרחישים האפשריים?

• 
  
  האחד ששפעת העופות תשאר מוגבלת לבעלי הכנף ולמספר מוגבל של בע”ח אחרים (טאיגרים) זו כמובן התקווה של כל מערכות הבריאות. ברור שאת ההדבקה של העופות לא ניתן יהיה לעצור בהעדר חיסון ווטרינרי מתאים, אין גם ספק כי המגפה מתפשטת באמצעות צפרים נודדות שאותן אין לעצור לקח מקדחת הנילוס המערבי.


• 
  
  האם תתרחש פנדמיה אנושית? מה הסכוי?  כאמור חזירים הם מאכסן טוב לנגיפי שפעת, הן אלה שמקורם בעופות והן אלה שמקורם באדם. במדה והחזיר “ישתתף” במעגל החיים של שפעת העופות כשהוא מודבק כבר בשפעת “הרגילה” ישנו סכוי מרב כי יתרחש REASSORTMENT כלומר יווצרו מוטנטים חדשים שהם “יצורי כלאיים” בין שני הנגיפים שיהיו מסוגלים להדביק בני אדם. בתרחיש מעין זה נשאלת השאלה שאין כרגע שום דרך לענות עליה והיא האם המוטנט החדש יהיה גם מדביק מאדם לאדם וגם קטלני? אם אכן זה יהי המצב צפוי תרחיש איום לפי ה CDC האמריקאי – והוא שכ-40% מאוכלוסית העולם תדבק ושהתמותה הגלובלית תהיה


• 
  
  כביליון בני אדם. כשמשווים את השפעת ל SARS מחמירה התמונה עוד יותר ב SARS נדבקו 8.000 איש תוך 5 חדשים, עם תמותה בת 10%. גם ה SARS הייתה מחלה שעברה מבע”ח לבני אדם ע”י REASSORTMENT. המחלה התפשטה ל-5 ארצות תוך 24 ש’ ול30 ארצות במהלך החדשיים הבאים. גרמה באסיה לנזק של 40 ביליון $ ובקנדה לנזק של 400 מיליון $.

ההתפשטות לאחרונה מעבר לאסיה בקצב מוגבר היוותה סיבה לדאגה באירופה וצפון אמריקה וכן בישראל ולכן התקבלו ההחלטות הבאות:

• 
  
  הוכן מלאי חרום של התרופה TAMIFLU שהיא כאמור מעכבת נויראמינידז של נגיף השפעת ולכן מונעת מהנגיף להתפשט ולהדביק תאי מאכסן חדשים. תרופה זו יעילה הן כטיפול והן כמניעה לשפעת כל עוד היא ניטלת כטיפול מוקדם בתחילת סימפטומי השפעת. בהקשר כזה קיימות מספר בעיות: ראשית אין מספיק מלאי מתרופה זו בכדי להספיק לכל הכמות לה העולם זקוק. ליצרן (חב’ ROCHE) אין מספיק יכולת ייצור לענות על כל הדרישה הגלובלית. עד שיכולת יצור התרופה תתוגבר הן ע”י חב’ ROCHE עצמה או ע”י מתן רשיונות ייצור לחברות אחרות והקמת קווי יצור מתאימים יחלפו חדשים רבים. מכאן שמלאי התרופה אינו מספק לכל צריכת העולם, ואף לא לצריכת כל מדינה בנפרד, ולכן במידה והמגיפה תתרחש כל מדינה הגדירה  לעצמה קבוצות אוכלוסין בהן מתן תרופה זו יהיה בעדיפות גבוהה ( בישראל: צוותי רפואה, צבא, משטרה, חולים עם מחלות יסוד בסיכון גבוה לסבוכייח שפעת וכיוב’).


• 
  
  הרבה מדינות הכינו לעצמן תקנות חרום שתופעלנה כאשר תפרוץ פנדמיה של שפעת. תקנות אלה מכילות בין השאר, הגבלות תנועה בתוך המדינה, ואל המדינה מארצות חוץ, הפעלת הסגר (קרנטינה) לחשודים במחלה, הלאמת מפעלי  יצור תרופות ומתן רישיונות עוקפי פטנט לייצור תרופות מסוימות (COMPULSORY LICENSES ). סיקור תיירים נכנסים לסימפטומי השפעת (כפי שהתבצע בתקופת ה- SARS), או אף בדיקות מעבדה לחוזרים מדרום-מזרח אסיה לנוכחות הנגיף. הפעלת שרותי רפואה במתכונת חרום, גיוס עובדים שאינם עובדי מערכת הבריאות כצוותי רפואה, הפעלת חרום של שירותים מסוימים ( מאפיות, הספקת חשמל, מים, הספקת מזון, תרופות וכד,), סידורי קבורה וכו’.


• 
  
  הרבה מדינות הקימו לעצמם מערך הרתעה (כולל ישראל) עם אזהרה “מוקדמת” להופעת תחלואה יוצאת דופן. כן הקימו הרבה מדינות (כולל ישראל) מערך ניטור מעבדתי לאבחנה של הנגיף מחולים מאושפזים ומדגימות ממרפאות “זקיף”. ארגון הבריאות העולמי- WHO אף הוא מקיים ניטור שוטף לאחר התפשטות הנגיף ואימות תוצאות מעבדה של מעבדות מקומיות ברחבי העולם הן בבני אדם והן בבעלי חיים.


• 
  
  מדינות וחברות גדולות הקימו ותרגלו מערכים למצבי חרום-כדוגמת התפרצות השפעת, בהם יהיה צורך לפעול במערך שילדי ועדיין לספק  שרותים וסחורות חיוניות לאזרחי המדינה שנפגעה בשפעת.


• 
  
  משרדי בריאות וחקלאות של מדינות רבות התקינו תקנות מיוחדות על מנת להפחית את התחלואה בעופות, בעלי חיים אחרים ובבני אדם. בין השאר הסכימו שרי החקלאות של מדינות השוק המשותף לאסור תנועת עופות חיים לגידול ומאכל בין תורכיה , רומניה וארצות השוק המשותף,  כן נאסר על גידול ואחזקת תרנגולות ועופות אחרים למאכל אדם שלא תחת קורת גג, על מנת להפחית את המגע האפשרי עם עופות נודדים. 

מה  ניתן לעשות?

הפיתרון האידאלי למצב מעין זה הינו כמובן חיסון האוכלוסיה בחיסון היעיל כנגד נגיף פנדמית השפעת לפני הופעת הפנדמיה.  במובן זה המצב כיום הינו בלתי ברור כי עדיין אין חיסון זמין מסחרית כנגד שפעת העופות שנוסה בבני אדם ונמצא יעיל ובטוח. כן אין לדעת בבטחון כי נגיף שפעת העופות בצורה בה הוא מופיע כיום יהיה אכן הנגיף שיגרום לפנדמיה הצפוייה. אמנם ישנם פיתוחים רבים חדישים אולם עדיין אין דיווחים על מידת הצלחתם.

בעולם בכלל ובישראל בפרט נעשים מאמצים ניכרים לפיתוח חיסון כלפי זן פנדמית השפעת מתוך הנחה כי זה זן הדומה או נובע מזן שפעת העופות. בין שאר המאמצים נעשה גם ניסיון לפתוח חיסון הניתן דרך האף, ולא בזריקה, הפועל לגירוי המערכת החיסונית ע”י יצור נוגדנים ספציפיים לזן הפתוגני, ע”י שפעול המערכת החיסונית התאית (זירוז ייצור ציטוקינים, אינטרפרון וזרוז ההרג התוך תאי של הנגיף) וכן  וע”י זירוז ייצור לימפוציטי – הרס ((KILLING LYMPHOCYTES ע”י חב’ הזנק בשם BIONDVAX. בחו”ל ישנן חברות אחרות הנמצאות במרוץ לייצור חיסון המכוון נגד נגיף זה. ביניהן החברות הידועות SANOPI AVENTIS, ACAMBIS(יצרני החיסון נגד אנטרקס), GSK, CHIRON ועוד

אבני הנגף לפתוח חיסון יעיל הינם אי ידיעה ברורה מה תהיה המהות המדויקת של הנגיף שיגרום לפנדמיה, היכולת המוגבלת של הייצור המתבצעת כיום ע”י גידול הנגיף בביצים מופרות, הן בגלל העובדה כי הגידול עצמו אורך זמן שאין לקצרו, הן בגלל המחסור העתידי בביצים (לאור שפעת העופות) ולאור התהליכים החוקיים הדרושים להוכחת הבטיחות של החיסונים החדשים.

אין ספק כי חיסון ע”י חיסון השפעת הנוכחי הזמיןX הינו מומלץ מכמה סיבות: ראשית בין נגיפי השפעת מתקיים תהליך שהוזכר קודם הנקרא REASSORTMENT בתהליך זה “מתערבבים” מקטעי חומצות גרעין של נגיפי שפעת שונים ומחליפים ביניהם תכונות שונות למשל שוני אנטיגני, תכונות פתוגניות, רגישות לתרופות וכד’. במדה ואדם יידבק באותו זמן ע”י נגיף השפעת הקונוונציונאלי ונגיף שפעת העופות יכול תהליך ה REASSORTMENT להתרחש וכך נגיף חדש ואלים עשוי להיווצר. חיסון בתרכיב הקיים ימנע הליך מעין זה. בנוסף, חיסון נגד השפעת הקונוונציונאלית יקל על האבחנה במידה ושתי השפעות תתרחשנה באותו הזמן.

מבחינה טיפולית שהשפעת כבר פגעה באדם המצב היום עדיף על זה שהיה בימי השפעת הספרדית, היום קיימות יחידות טיפול נמרץ המסוגלות להנשים נפגעים תקופות ארוכות בלחצים שונים ולהעניק טיפול נמרץ לסובלים מזיהומי-על, מאי ספיקת איברים שונים ומבעיות אחרות. קיימים כיום סוגי תרופות אנטיביוטיות רבות המסוגלות להתמודד בהצלחה עם זיהומי-העל החיידיקיים של חולים הנגועים בשפעת- בעיקר בפנוימוקוקים ובסטפילוקוקים. קיימים אמצעים להתמודד עם ספסיס ועם שוק. מאידך גיסא התברר מהאוטופסיות שבוצעו בחולים שנפטרו משפעת העופות כי חללי הבועיות שלהם היו מלאים חמר היאליני שכנגדו גם כיום אין טיפול. כן התברר כי חלק מהחולים נפטרו תוך זמן קצר לאחר תחילת המחלה בתמונה ספטית דוהרת שהייתה גם נפוצה בזמן השפעת הספרדית. בשנות 1918 נאמר ” בבוקר היה הנגוע עדיין בריא ובערב הוא כבר היה מת”. מצב זה נחשב היום כפי שמפוענח של מוות כתוצאה מסערת ציטוקינים- שכנגדה אין עדיין טיפול אפקטיבי ידוע.

לסכום, שפעת העופות מהווה את אחד הסיכונים הבריאותיים הגדולים של תקופתנו,  סכון הגדול בהרבה מה SARS ומאנטרקס. לעומת זאת הניסיון שמחלת ה SARS למדה אותנו, תקשורת מהירה, הכרה שהמחלה מהווה סיכון גלובאלי, ההתקדמות הביוטכנולוגית העצומה של התקופה האחרונה ותיאום מאמצים כפי שהעולם למד מאסונות ה SARS, הצונמי וקטרינה מראים כי מאמץ גלובלי מתואם יכול למצוא פתרונות מהירים ואפקטיבים.  

תמונה 1: מסלולי נדידת צפרים בעולם.