(*) ד”ר שרון פלס ,אונקולוגית בכירה לגידולי מערכת העיכול, מרכז רפואי תל אביב, סורסקי

אדם שאובחן כחולה בסרטן מעי גס גרורתי יטופל על-פי רוב בקו ראשון בכימותרפיה ותרופה ביולוגית אחת. לאחר כישלון בטיפול זה, בשל התקדמות המחלה או בשל תופעות לוואי שאינן מאפשרות המשך טיפול , יוחלף הטיפול הכימותרפי ויהיה צורך לשקול גם החלפה של הטיפול הביולוגי.

על מנת להחליט מהו הטיפול הטוב ביותר לחולה, מיד לאחר האבחנה של סרטן מעי גס גרורתי, יש צורך בבדיקה של מוטציות בגנים ממשפחת RAS .

גנים ממשפחת RAS מתורגמים בתא לחלבונים שתפקידם להעביר סיגנלים תוך תאיים, המובילים בסופו של דבר לתהליכי גדילה סרטניים. במשפחה זו נמנים הגנים: KRAS ,NRAS  ו-HRAS . בעוד שמוטציות ב-HRAS  כמעט אינן מופיעות בגידולי המעי הגס הגרורתי, הרי שמוטציות בגנים שלKRAS  ו- NRAS  מצויות בגידולי המעי הגס הגרורתי ויש להן חלק בהתהוות התהליך הסרטני ובהמשך קיומו.

חשיבות הבדיקה נובעת מכך שגנים אלה הם סמנים ביולוגיים ( (Biomarkers המשמשים כמנבאים תגובות לטיפולים ביולוגים. כך למשל, מזה מספר שנים ידוע שמוטציה ב- KRAS היא סמן ביולוגי המנבא עמידות לטיפול בתרופות מסוג מעכבי EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor ). שימוש בסמן זה מסייע בידי האונקולוגים לבחור אוכלוסיית חולים שיתאימו לטיפול במעכבי EGFR (ארביטוקס, וקטיביקס). מטופלים ללא מוטציה ב-KRAS  מכונים במינוח המקצועי KRAS WILD TYPE והם מועמדים טובים לטיפול במעכביEGFR .

למרות שבדיקת KRAS מסייעת בבחירת מטופלים בעלי סבירות גבוהה לתגובה בטיפול במעכבי EGFR , נמצא שקבוצת חולים מסוימת שלהם גן נורמלי בקודונים 12, 13 של KRAS  וטופלו במעכביEGFR  לא ‘הרוויחו’ מהטיפול. נתון זה הוביל את החוקרים לחיפוש אחר סמנים ביולוגים נוספים, שיסייעו באיתור מדויק יותר של המטופלים שירוויחו מהטיפול במעכבי EGFR . חיפוש זה הוא למעשה חלק מבניית רפואה מותאמת אישית.

רפואה מותאמת אישית היא המקום אליו הולכת היום האונקולוגיה המודרנית, במטרה להתאים טיפול מסוים לחולים שצפויים להגיב לטיפול זה, תוך הימנעות עד כמה שניתן ממתן טיפול המלווה ברעילות  במטופלים שלא סביר שיגיבו לטיפול זה ואף עלולים להיפגע במדדי ההישרדות מהטיפול.

החידושים המשמעותיים בטיפול בסרטן מעי גס גרורתי בשנת 2013 היו גילויים של סמנים ביולוגים נוספים מעבר לאקסון 2 של KRAS (קודון 12, 13). סמנים ביולוגים אלו כוללים מוטציות נוספות במסלול ה-EGFR , שנוכחותם יכולה לנבא לא רק חוסר תגובה לטיפול במעכבי EGFR , אלא גם תוצאות פחות טובות למול טיפול בכימותרפיה בלבד.

בכינוס האונקולוגי האמריקאי שהתקיים בשיקגו ביוני 2013, פורסמו נתונים מהמחקר הגרמני בראשותו של פרופ’ וולקר היינמן, פרופסור לאונקולוגיה מאוניברסיטת מינכן, מחקר ה-FIRE-3 , שהדגישו את חשיבותם של הסמנים הביולוגים נוסף על אקסון 2 של KRAS .

FIRE-3 הינו המחקר הגדול הראשון שהשווה ‘ראש בראש’ בין התרופות הביולוגיות אווסטין וארביטוקס כתוספת למשלב הכימותרפי  פולפירי. אוכלוסיית המחקר כללה 592 חולים שבהם לא הייתה מוטציה באקסון 2 של .KRAS תוצאות מחקר זה הראו יתרון בהישרדות למתן ארביטוקס כתוספת לפולפירי, זאת למרות שלא נצפה יתרון בהישרדות ללא התקדמות מחלה או בשיעור התגובה שתוכנן מראש כמטרה עיקרית של המחקר.

בכינוס האונקולוגי האירופאי השנתי באמסטרדם (ESMO ) התפרסמה אנליזה מרתקת בה נבדקו סמנים ביולוגים הכוללים מוטציות באקסון 3 ו-4 של KRAS  ואקסון 3,2 ו-4 של NRAS באוכלוסיית המחקר של FIRE-3 , האנליזה הראתה שעל-ידי אלימינציה של כל אותם מטופלים עם מוטציה ב-RAS  ניתן להגיע להישרדות ממוצעת של 33.1 חודשים במתן ארביטוקס ופולפירי.

שוב, לא נצפה יתרון בהישרדות ללא התקדמות מחלה או בשיעור התגובה, אך ללא ספק נתוני ההישרדות הכללית מרשימים והצורך בבדיקת מוטציות נוספות ב-RAS (ב- (NRAS+KRAS לצורך זיהוי המטופלים המתאימים לטיפול במעכבי EGFR  הינו מחויב המציאות כעת.

ניתן לסכם את החידושים של שנת 2013 בטיפול בסרטן המעי הגס הגרורתי בגילוי אותן מוטציות בגן RAS- ב)  KRAS או NRAS ) נוסף על מוטציות שלKRAS  באקסון 2, שהוכחו כסמנים ביולוגים המנבאים חוסר תגובה לטיפול במעכבי EGFR .

מידע זה מסייע לנו היום לבחור באופן מדויק יותר את אוכלוסיית המטופלים המתאימים לטיפול ביולוגי במעכבי EGFR .

בימים אלו נערכות המעבדות בארץ כדי לאפשר בדיקות אלו למבוטחי כל קופות החולים.

מקורות :

, Gastrointestinal Malignancies − Colorectal Cancer I

Saturday 28 September 2013, 11:15−14:10