בסקירה שמופיעה באתר TCMD מנתחים פרופ’ מרטין ליאון מאונ’ קולומביה ניו יורק ופרופ’ פיצ’גרלד מאונ’ סטנדפורד בקליפורניה את מאפייני השימוש והסיכונים הכרוכים בשימוש בתומכנים מצופי תרופה – drug-eluting stents (DES).

לדעת הכותבים, להצלחה השיווקית העצומה של ה-DES נלווית גם דאגה הולכת וגוברת באשר לבטיחותם, ולבטיחות הקשורה גם לעלויות השימוש בהם. מכשור זה, טוענים ליאון ופיצ’גרלד, אומץ כל כך מהר ע”י הקהילה הרפואית עד ששיעור החדירה והשימוש ב-DES כבר מגיע להיקף של כמה תרופות פופולאריות.

כתוצאה מכך, מדגישים הכותבים, המשמעות האבסולוטית של אפילו שיעור נמוך מאוד של תופעות לוואי הופך להיות בעל חשיבות ומשקל רב על בריאות הציבור. (כלומר, גם 1% או פחות של תופעה לא רצויה משמעותו מס’ לא מבוטל של מטופלים).

הפרופיל הבטיחותי של DES ספציפים שונים מייצג רק אספקט אחד של הדאגה הקשורה עם האימוץ המהיר של מיכשור זה. שכן , ההצלחה והבטיחות של השתלת תומכנים תלוייה בטכניקת השתלה זהירה וקפדנית, מעקב צמוד בפרוצדורה עצמה, ובקרה ארוכת טווח אחר המטופל המושתל.

לרוע המזל, טוענים הכותבים, נצפו כבר כשלים או חולשות ב”שרשרת הבטיחות” של הטיפול ב-DES .

התופעה הקטסטרופלית ביותר של התוצאות הבלתי רצויות הקשורה לשימוש בתומכנים היא היווצרות פקקת בתוך התומכן. (stent thrombosis).

תופעה זו קיימת גם בתומכני מתכת חשופים (bare metal stents) וגם בתומכנים מצופי תרופה (DES) ובשני סוגי מיכשור זה עדיין קיים חשש לתופעה לא רצויה זו.

מתוך המטופלים אשר חווים פקקת בתוך התומכן, בין 60% ל-70% סובלים מאוטם שריר הלב, ובין 20% ל-25% אף מתים.

שיעור האירעות של פקקת בתוך התומכן עם תומכני מתכת חשופים הוא ע”פ המדווח מתחת ל-1.0% , ועלול להיות שכיח יותר בתת קבוצות של מטופלים/פגיעות  בסיכון גבוה או בפרוצדורות המערבות מס’ כלי דם. אם לוקחים בחשבון ש-800,000 תומכנים מושתלים בארה”ב בשנה, ומניחים שיעור שמרני של פקקת בתומכן של 0.9%, העלות הכלכלית הנוספת במונחי עלויות למערכת הבריאות מגיעה לכדי 80 מיל’ $ ומעלה לשנה.

מחקר פרוספקטיבי שנערך ע”י לקובו ושות’ (מתוך ה-JAMA) שעקב באופן רציף  אחר 2,229 מטופלים “רגילים” (כלומר מטופלים שקיבלו את הטיפול הרגיל במרכזים הרפואיים בהם טופלו, ולא תחת משטר של ניסוי קליני אלא מחקר שמייצג יותר את ה”חיים האמיתיים”)  שהושתל בהם DES עם ציפוי של התרופה סירולימוס (סייפר) או פקליטקסל (טקסוס) מצא שבמהלך 9 חודשים דווח על 1.3% מקרים של פקקת בתומכן.

מימצאים אלה, מדגישים המחברים, גבוהים באופן משמעותי מאלו שדווחו במסגרת מחקרים קלינים מבוקרי פלציבו אשר אף היו הבסיס לאישור השימוש ב-DES (במחקרים אלה שיעור הפקקת בתומכן היה 0.4% בתומכן מצופה סירולימוס , ו-0.6% בתומכן מצופה הפקליטקסל).

שיעור מקרי התמותה מתוך החולים שסבלו מפקקת בתומכן במחקר של לקובו ושות’ היה 45%. בהשוואה למטופלים במחקרים החלוציים מבוקרי הפלציבו שנערכו בתומכנים אלו, השכיחות של המטופלים במחקר זה שסבלו מסוכרת, מחלה רב כלית, חסימות בכלי דם קטנים, ופגיעות כלי דם מסובכות הייתה גבוהה יותר.

גורם החיזוי היחיד החזק ביותר לאירוע של פקקת בתומכן במחקר זה היה הפסקה מוקדמת מידי של טיפול בתרופות אנטיפלטלטיות (נוגדות צימות טסיות), כשהסיכון היחסי , ה-HR היה פי 89.78 ומובהק סטטיסטי עם p<0.001 , מימצא אשר אושש נתונים מתוך מס’ דיווחי מקרה קודמים. 

גורם חזוי נוסף לפקקת בתומכן היה אי ספיקת כליות (יחס סיכון של 6.49 עם p<0.001), פגיעות מסועפות (HR של 6.42 , p<0.001) , סוכרת (HR של 3.71 , p=0.001) ומקטע פליטה חדר שמאל נמוך (LVEF עם HR של 1.09 ו-p<0.001 לכל הפחתה של 10% בשיעור ה-LVEF) . 

החשיבות של דבקות המטופל לטיפול אנטיפלטלטי מצביעה על כך שזו עלולה להיות חוליה חלשה בשרשרת הבטיחות של הטיפול. ההנחיות הסטנדרטיות קוראות לטיפול של 4 שבועות בקלופידוגרל ואספירין לאחר השתלה של תומכן מתכת חשוף, אך הטיפול האופטימלי האנטיפלטלטי לאחר השתלה של DES נשאר לא ידוע נכון להיום, והפרקטיקה נקבעת באופן אמפירי. במרבית המחקרים הקלינים שנערכו עד כה עם DES, טיפול משולב של אספירין וקלופידוגרל הומלץ למשך 2-3 חודשים לאחר ההשתלה של תומכן מצופה סירולימוס (סייפר) ו-3-6 חודשים לאחר השתלת תומכן מצופה פקליטקסל (טקסוס).

חשוב לציין, קובעים הכותבים, שרופאים מעדיפים להאריך את תקופת הטיפול האנטיפלטלטי לעד 6-12 חודשים, ואפילו מעבר לכך, במיוחד במטופלים עם סינדרום כלילי חריף או פגיעות מורכבות וחמורות בכלי הדם.

החובה להאריך את משך הטיפול האנטיפלטלטי המשולב יוצרת בעייה משמעותית של היענות המטופלים, במיוחד במטופלים מבוגרים יותר עם תחלואה נלווית נוספת.

הכותבים מציינים כי הם אינם יודעים את שיעור הדבקות בפועל של המטופלים בטיפול התרופתי האנטיפלטלטי לאחר השתלת תומכן. עם זאת, גם אם יילקח בחשבון שיעור אופטימי של דבקות מלאה אצל 75% מהמטופלים לטיפול האנטיפלטלטי, ניתן להעריך ולחשב  מס’ משמעותי אבוסלוטי של מטופלים שיסבלו מסיכון גבוה לפקקת בתומכן.

הבעייה, לדעת הכותבים,  של היענות ודבקות המטופלים לטיפול האנטיפלטלטי מכבידה עוד יותר בגלל העובדה שליצרנית הקלופידוגרל אין אישור מטעם ה-FDA לקדם את השימוש של התרופה בצמוד לשימוש ב-DES . לכן, יצרנית התרופה אינה יכולה לחבור ליצרני ה-DES בהדגשת החשיבות של דבקות מלאה לטיפול האנטיפלטלטי.

הם מוסיפים שגם אם הדבקות בטיפול האנטיפלטלטי היא מצויינת, עדיין יש אפשרות לקשיים של מטופלים להגיב לאספירין או קלופידוגרל. ההערכה היא שבין 4% ל-30% מהמטופלים המקבלים מינונים תקניים של קלופיגורגל, ובין 5% ל-45% של המטופלים המקבלים אספירין במינונים מקובלים, אינם מציגים תגובה אנטיפלטלטית הולמת. התופעה של תגובה לקוייה בטיפול המשולב של אספירין וקלופידוגרל נמצאה כקשורה לפתופיזיולוגיה של פקקת בתומכן במס’ מטופלים.

הצלחת ה-DES בהפחתת הצרויות חוזרות יצרה גם את המצב הלא רצוי שבו השימוש בטכניקה אופטימלית להצבת התומכן אינו מודגש ומוקפד כבר מספיק, סבורים המחברים.

העדות למגמה זו היא אניקדוטלית אמנם, אך התקנות לא נכונות של תומכנים מצופי תרופה הינן נפוצות יותר, מדווחים הכותבים, לפחות מנסיונם האישי כאשר בדקו מטופלים שהיו במעקב לאחר השתלת DES .  ביצוע של אולטראסאונד תוך כלי-דמי (אינטרווסקולרי) נמצא באופן שוטף בשימוש חסר בעת ביצוע הצבת תומכן.

נעשה שימוש תכוף יותר בתומכנים ארוכים עם פריסה לאורך מס’ רב של הסתעפויות וללא ריקון דופן כלי דם במקביל. לחצי הצבת תומכנים נמוכים יותר והשימוש באופן סיסטמטי של הרחבה בלחץ לאחר הצבת התומכן נעשה פחות שכיח. 

ולבסוף, כותבים המחברים, טכניקות אקסוטיות כמו תומכן “מרסק” ו”מנשק” לטיפול במסעפים ופגיעות מסובכות אחרות נעשות באופן שגרתי במחלקות רבות.

ללא ספק, מסכמים הכותבים, השימוש ב-DES במגוון מצבים אנטומים וקלינים אשר לא הוערכו או נבחנו במסגרת מחקרים קלינים רנדומליים, ובטכניקות הצבה לא מתאימות, יעלה את הסיכון לאירוע של פקקת.

חולשה נוספת ב”שרשרת הבטיחות” של השימוש ב-DES , ע”פ הכותבים, היא העובדה שהמידע הקיים כיום אינו עובר תקופות מעקב של 2-3 שנים, ובמרבית המחקרים הגדולים,  לא מעל 9 חודשים.

לכן, הם סבורים שמכיוון שקיים סיכון ידוע לפקקת מאוחרת הקשורה להשתלת DES , הערכה מדוייקת של הבטיחות הארוכת טווח הינה עדיין בעייתית.

לדעת הכותבים, מה שאנו זקוקים לו כעת בדחיפות הוא שיתוף פעולה מתמשך בין היצרנים וה-FDA לצורך ניטור הבטיחות ארוכת הטווח של ה-DES . עד שתכנית כזו תחל לפעול, האפשרות של אסון משמעותי, כמו זה שלאחרונה דווח בקשר לדפיברילטורים מושתלים , עלול חו”ח להתרחש גם בתחום ה-DES.

ע”פ המחברים, דבקות והתמדה בטיפול האנטיפלטלטי, שימוש בטכניקות הצבת תומכן אופטימליות (במיוחד במקרים עם סיכון גבוה לפקקת בתומכן), וניטור מאוחר לבדיקת בטיחות ויעילות טיפול כל אלה חוליות חשובות בשרשרת הבטיחות של ה-DES וחייבות להתבצע ביתר חריצות בעתיד.

העוסקים במקצוע, ממליצים המחברים, חייבים לקחת חלק בתהליך איסוף המידע, כך שכל תופעות הלואי החריגות ידווחו באופן מיידי, ושניתן יהיה להעריך את הסיכון קצר הטווח וארוך הטווח של המטופלים.

החוקרים מסכמים כי DES הם ללא ספק פריצת דרך רפואית-טכנולוגית, אך העדר תשומת לב קפדנית למניעת סיבוכים הקשורים למכשור זה – כמו פקקת בתומכן – עלול לגרום לכך שהסיכון יעלה על התועלת.

הערת העורך (פרופ’ שמואל בנאי) :

אין ספק שהסטנטים משחררי התרופה הפחיתו בצורה משמעותית את תופעת הרסטנוזיס. תכונה זו של הסטנטים משחררי התרופה איפשרה לנו המצנתרים לטפל בחולים אשר מחלתם הכלילית קשה ומפושטת הרבה יותר: בחולים סוכרתיים, בחולי אי ספיקת כליה, במספר רב של לזיות, בלזיות ארוכות, בעורקים שקוטרם קטן, בביפורקציות וכו’.

אוכלוסיית מטופלים זו היא חולה יותר, עם נטייה מוגברת יותר לקרישת הדם. זוהי אחת הסיבות לכך שהתופעה של subacute and late stent thrombosis שכיחה יותר ומגיעה עד 1.3% מהחולים.

סיבה נוספת להסבר התופעה היא השפעה ארוכת טווח של התרופה המופרשת מהסטנט על דופן העורק. השפעה מזיקה אשר מונעת רה-אנדותליזציה ואולי אפילו מוות אפופטוטי מאוחר של תאי דופן העורק, ויצירת מוקדי נקרוזיס בדופן העורק.

בעוד שההתבטאות הקלינית של תופעת הרסטנוזיס איננה פטאלית אלא התחדשות סימפטומים של תעוקת החזה, הרי שההתבטאות הקלינית של Stent thrombosis היא מוות ב- 45% מהמקרים!

העובדה שיש קשר משמעותי בין הפסקת הטיפול המשולב נוגד הטסיות (אספירין ביחד עם קלופידוגרל) לבין שכיחות הופעת late stent thrombosis מחדדת מאד את השאלה: האם בעידן הנוכחי של סטנטים משחררי תרופה עלינו להמליץ על טיפול נוגד טסיות משולב לכל החיים ? , (לפחות בקבוצת החולים הנמצאת בסיכון מוגבר, למשל: סוכרתיים, חולים עם אי ספיקת כליה, הרחבה של ביפורקציה וכו’)