ארועים חוזרים של דיכאון מאג’ורי, נקראים הפרעה דיכאונית מאג’ורית או Major Depressive disorder. 

מחלה זו הינה חמורה ונפוצה. 

כאשר נלווים למאורעות הדיכאוניים גם מאורעות מאניים (Manic), נקראת הפרעה זאת הפרעה דו קוטבית או Bipolar Disorder. 

הפרעה דיכאונית מאג’ורית מהווה כ-5%  מכלל עול המחלות (Global Disease Burden), תרומה הדומה לזאת של מחלת לב איסכמית או של שילשול. 

הימצאות המחלה נעה בן 5 ל-10 אחוזים ואילו הימצאות ההפרעה הדו קוטבית היא 2 עד 4 אחוזים ולמרות שכיחותה הרבה של ההפרעה הדיכאונית המאג’ורית, לעיתים קרובות היא אינה מאובחנת וגם כאשר היא מאובחנת,  עדיין לא ניתן טיפול או שהוא ניתן בצורה לא מספקת.

הישנות חזרה- של ההפרעה הדיכאונית, נפוצה עד מאוד, בין  75% ל-90% מהחולים, יחוו מאורע חוזר וגם בקרב המטופלים, עד שליש מהם, ישארו עם תסמינים מסוימים וקלים יותר של הדיכאון לאחר הטיפול או יאובחנו כלוקים בדיסטימיה – Dysthimia, הפרעה עם מאפיינים הדומים לדיכאון אך ממושכים יותר ובעוצמה קלה יותר.

הדיכאון כשלעצמו  משפיע לרעה על מצבם של הלוקים במחלת לב איסכמית, סוכרת או אפילפסיה.

חוסר איזון במספר חומרים כימיים הוצע כתורם לדיכאון, ביניהם סרוטונין, נוראפינפרין, דופמין ו-גאבא (Serotonin, Nor Epinephrin, Dopamine, GABA ) ועוד אחרים.  מספר הסברים גנטיים נמצאו גם הם וביניהם תגובה דיכאונית למצבי דחק באנשים בהם נמצא שוני באזור הבקרה של הגן המקודד לחלבון הטרנספורט של סרוטונין, זהו אותו אזור עליו פועלות תרופות מקבוצת ה- s.s.r.i, קיימים גם ממצאים אנטומיים במוח הקשורים לדיכאון, אך קצרה היריעה מלתארם בסקירה זאת.

אבחנת הדיכאון המאג’ורי מבוססת על קריטריונים  כמו אלו אשר מפורסמים ע”י איגוד הפסיכיאטרים האמריקני.  

אבחנת דיכאון תבוסס על שבועיים או יותר של מצב רוח ירוד, חוסר עניין או ירידה בהנאה ועוד 4 מתוך שבעת המאפיינים הבאים:

שינוי במשקל של 5 אחוז או יותר במשך חודש או שינוי מתמשך בתאבון

חוסר או עודף שינה

שינוי במצב הפסיכומוטורי ( Psycho motor)

עייפות

אשמה ותחושת חוסר ערך עצמי

פגיעה בריכוז ובקבלת ההחלטות

מחשבות אובדניות

שילוב התלונות הללו צריך לגרום למצוקה גופנית או נפשית או לפגיעה תפקודית משמעותית בכדי להגדירו כדיכאון. נהוג לחשוב היום, שזיהוי וטיפול מוקדם, מפחיתים את הפגיעה העתידית של דיכאון לא מטופל בתחומים הבין אישיים חברתיים ומקצועיים.  

אסור לשכוח שדיכאון יכול להיות ביטוי של מצב גופני קשה כמו סרטן, שבץ מוחי מחלה פירכוסית או אנמיה קשה וגם ההפך הוא הנכון, פעמים רבות, ברפואה הראשונית ביטוי הדיכאון הוא לא טיפוסי ואז קל לפספסו כמו לדוגמא אצל החולה הסומטי לרבות החולה המתלונן על כאב מתמשך.    

אפיזודות דיכאוניות בהפרעה דו קוטבית, דומות לדיכאון חד קוטבי, אך יכולות להתבטא גם כמצב מעורב של דיכאון המשולב במאניה (Mania) או היפומאניה (Hypomania), אשר יופיעו כעצבנות, מרוץ מחשבות, חרדה, אובדנות או דחפים אלימים.  חשוב לזכור שהלוקה בדיכאון כחלק מהפרעה דו קוטבית, לא תמיד ידווח על התסמינים המאניים כי הללו יתפסו בעיניו כמצב התקין ולא כחולי.היסטוריה משפחתית של הפרעה דו קוטבית תעזור בקביעת האבחנה.

הטיפול בנוגדי דיכאון מביא להקלה בכמחצית מהלוקים בדיכאון בינוני או קשה.החלוקה לקבוצות של התרופות נוגדות הדיכאון מבוססת על מנגנון הפעולה שלהן, כמו מעכבי ה-Reuptake הספציפיים של סרוטונין, או נוגדי הדיכאון התלת טבעתיים או טרי ציקליים (Tri Cyclic), מעכבי המאו (MAO), ואחרים. למרביתם פעילות המגבירה את ריכוז הסרוטונין והנור אפינפרין במרווח הסינפטי, ע”י מניעת סילוקם משם.

על פי מחקרים קליניים, כמעט ואין שוני ביעילות או בסבילות אל התרופות השונות בקבוצת ה- S.S.R.I. וגם בהשוואתן לתרופות מקבוצות אחרות של נוגדי דיכאון, נמצא פער קטן ביעילות ובסבילות. תרופות מקבוצת ה- S.S.R.I, יכולות להועיל במקרים בהם נוגדי הדיכאון הטרי ציקליים לא הועילו.  בהשוואה לקבוצה הטרי ציקליים תרופות מקבוצת ה-SSRI, נסבלות בקלות רבה יותר וגורמות לפחות תופעות לוואי קארדיו–וואסקולריות מאשר נוגדי דיכאון טרי-ציקליים.  יתכן ויעילות הטרי ציקליים גבוהה יותר מאשר תרופות מקבוצת ה-SSRI בדיכאון חמור ובדכאון מלנכולי (Melancholic), אך הן יעילות פחות בדיכאון דו קוטבי, בגלל הסיכוי המוגבר לפתח מאניה.   

במקרים בהם הדיכאון מלווה בתסמינים גופניים או בכאב, תרופות מקבוצת ה-SSRI יעילות פחות מאשר נוגדי הדיכאון הטריציקליים או תרופות מקבוצת ה-S.N.R.I.

בקבוצת ה-N.R.I, או התרופות המעכבות Reuptake של נור אפינפרין, נציין רק את הרבוקסיטין (reboxitine) המוכר בשם אדרונקס (Edronax) אשר יעילותו שווה לתרופות מקבוצת ה-SSRI ולנוגדי הדיכאון התלת טבעתיים.

נוגדי הדיכאון הדואליים (Dual) מעכבים את הReuptake של הסרוטונין ושלה נוראפינפרין. ביניהם ה-ונלהפקסין (Venlafexine), המוכר בשם Effexor.  תרופה זאת נחשבת יעילה יותר ומביאה להפוגה בשיעור גבוה יותר במקרי הדיכאון הקשה בהשוואה הן ל-SSRI והן לטרי-ציקליים.  תרופה זאת גם יעילה לטיפול בכאב כרוני וגם בכאב הנלווה לדיכאון.

תרופה נוספת המוכרת יותר בארץ, להפסקת עישון, שייכת גם היא לנוגדי הדיכאון הדואליים, זוהי  ה-בופרויפיון (Bupropion) או ה-Zyban , תרופה זו אינה משפיעה על הסרוטונין אלא על הנור אפינפרין והדופאמין.  לתרופה זאת יעילות לטיפול בדיכאון הדומה לזאת של קבוצת הSSRI ולזאת של נוגדי הדיכאון התלת טבעתיים.

התרופות הישנות מקבוצת מעכבי ה-MAO, יעילות כנגד דיכאון כמו התרופות שהוזכרו, אך אינן משמשות כקו ראשון בשל הצורך לשמור על דיאטה דלת טיראמין (tyramine) בכדי למנוע יתר לחץ דם.  תרופות אלו מועילות יותר מאחרות בדיכאון המאופיין בעייפות קשה או ברגישות נפשית מוגזמת לדחיה או לפחד מכישלון במערכות יחסים.

קיימות תרופות חדשות יותר בקבוצת מעכבי ה-MAO, להם יעילות דומה, אך פרופיל תופעות לוואי טוב בהרבה המקל על השימוש בהן, ביניהן המוקלובמיד (moclobemide), הנמכרת בארץ תחת השם מובמיד (mobemide).

מבין נוגדי הדיכאון השייכים לקבוצות אחרות, נזכיר גם את המירטאזאפין (Mirtazapine) המוכרת בשם רמרון (Remeron), אשר משפיעה על מאזן הסרוטונין, הנוראפינפרין וגם על מאזן ההיסטאמין (histamine).  לתרופה זאת יעילות דומה לקודמות אך פגיעתה בתפקוד המיני ובשינה קטנה יותר.

ניתן לשלב טיפולים נוספים כדי להגביר את יעילות נוגדי הדיכאון, הטיפול במייצבי מצב רוח כמו ליתיום (Lithium) או לאמוטריגין (Lamotrigine) משמשים כמגבירי יעילות בהפרעות דו קוטבית. 

קבוצה נוספת המשמשת לחיזוק הטיפול בנוגדי דיכאון היא האנטי-פסיכוטיים (Anti Psychotics),תרופות אלו, הן טיפוסיות והן לא טיפוסיות, יכולות לשמש לטיפול בדיכאון המלווה בתסמינים פסיכוטיים.התרופות הלא טיפוסיות משמשות גם לטיפול בדיכאון חד או דו קוטבי.   למרות פרופיל תופעות הלוואי המופחת של התרופות האנטי פסיכוטיות הלא טיפוסיות, יש לזכור שלאלו תופעות לוואי נוספות כמו הפרעות קצב, השמנה סוכרת ויתר שומנים בדם.

כיצד אם כן אנו נערכים לטיפול?  בחולים המאובחנים כלוקים בדיכאון  לבדו או כחלק מהפרעה דו קוטבית, יש להתאים טיפול משולב, תרופתי, שיחתי ומתן מידע למטופל ולבני משפחתו.  הטיפול דורש ניטור התגובה הקלינית כמו גם הופעת תופעות לוואי מהטיפול ומחשבות או מעשים אובדניים.כדי להגביר דבקות בטיפול יש להסביר שהתועלת מהטיפול תורגש רק לאחר מספר שבועות, שמשך הטיפול הממוצע הוא חצי שנה ושלדיכאון נטיה להישנות.יש להתייחס לטיפולים קודמים והשפעתם, כמו גם לברר בדיוק האם מדובר בדיכאון חד או דו קוטבי.  יש לברר לגבי אובדנות, טיפולים תרופתיים אחרים, חומרת ההתקף ומצבים פסיכיאטריים או סומאטיים אחרים.  

לטיפול בנוגדי דיכאון שלושה שלבים, הטיפול בשלב החד, טיפול המשכי וטיפול מתמשך או באנגלית:

AcuteTreatment

Continuation    

maintanance

מטרת הטיפול בשלב החד, היא השגת הפוגה בדכאון, כלומר, הפחתת התסמינים למינימום ושיפור בתפקוד החברתי, המקצועי והבין אישי.יש לשקול אישפוז רק כאשר התסמינים חמורים, כמו בהתייבשות, מחשבות שווא, ועצבנות פסיכו-מוטורית קשה או בסכנת אובדנות. במקרי דיכאון בינוני או קשה, יש להתחיל בטיפול תרופתי.מכיוון שיעילות הטיפולים השונים דומה, יש לבחור את התרופה המתאימה על פי פרופיל תופעות הלוואי שלה או על סמך יעילות טיפולים קודמים במטופל עצמו או בקרובי משפחה בדרגה ראשונה.

בשל מיעוט תופעות הלוואי, נוגדי דיכאון מקבוצת ה-SSRI מהווים קו ראשון לטיפול בעיקר בחולים המטופלים בקהילה או ע”י רופא המשפחה שלהם או באלו הלוקים במחלת לב. מעל גיל 65, נדרש לרוב, מינון נמוך יותר ושוב תרופות מקבוצת ה-SSRI מועדפות בשל העדר תופעות לוואי אנטי כולינרגיות (Anti Cholinergic) המופיעות בשימוש בנוגדי דיכאון טרי ציקליים.

שלב הטיפול החד נמשך לרוב 6 עד 10 שבועות, יש להעריך את מצב המטופל מידי שבוע או שבועיים.יש להתחיל במינון נמוך ולהעלות המינון בהתאם לתגובה הקלינית, עד שמושג שיפור ניכר.אין לספק לחולים אובדניים כמות גדולה של תרופות ויש לחדש את המרשם שלהם בכל ביקור.

אם הטיפול הראשוני אינו מועיל או שתופעות הלוואי בלתי נסבלות יש לשקול החלפת הטיפול.   אם לא מושג שיפור לאחר 4 שבועות של טיפול במינון מתאים, הסיכוי שתרופה זאת תביא לתועלת בעתיד, קטן.בעת החלפת הטיפול יש להקטין את מינון התרופה הראשונה באיטיות בכדי למנוע תופעות לוואי.  קבוצת התרופות היחידה הדורשת תקופת “ניקיון” לפני החלפת סוג הטיפול היא מעכבי ה-MAO, הדורשת שבועיים ללא טיפול לפני התחלת טיפול חדש.בכישלון טיפולי אין חובה לעבור למשפחת תרופות אחרת: קיים סיכוי של 40-70% שתרופה אחרת מקבוצת ה-SSRI תועיל לאחר כישלון טיפולי בתרופה הראשונה מקבוצה זאת.

הטיפול ההמשכי ינתן למשך חצי שנה עד 9 חודשים מחלוף תסמיני הדיכאון. רק אז  ניתן לשקול הפחתה הדרגתית בטיפול וזאת רק בהעדר, הישנות הדיכאון.יש להפחית את המינון באיטיות ולנטר את חזרת תסמיני הדיכאון וזאת בכדי לזהות את המצבים בהם לא ניתן יהיה להפסיק את הטיפול.אם מתגלים תסמיני דיכאון בעת ההפחתה במינון יש לחדש את הטיפול לשלושה עד שישה חודשים נוספים.

קיימת תסמונת הפסקת טיפול המופיעה בעת הפחתה חדה במינון ונמשכת ימים ואף שבועות ומאופינת בתסמינים פיזיים של חוסר שיווי משקל, תסמינים של מערכת העיכול ותסמינים דמויי שפעת, כמו גם תסמינים פסיכולוגיים של חרדה, עצבנות ובכי.אין להתייחס לתסמונות זו כאל תסמונת גמילה, מכיוון שאין תלות גופנית בטיפול.

במקרים בהם נשנה הדיכאון בכל שנה, או כאשר התסמינים השאריתיים לאחר הטיפול מפריעים למטופל, כמו גם באלו עם הדיכאון הכרוני או עם דיסטימיה ובאלו בהם רמת האובדנות גבוהה עת חזרת הדיכאון, מומלץ להציע טיפול המתמשך גם לאחר השיפור במצבם: טיפול זה ימשך לפחות שנה ויכול להמשך לעד בהתאם לנסיבות. התרופה המומלצת היא זאת אשר הועילה בטיפול בדיכאון עצמו.  תופעות הלוואי משמעותיות מאוד כי הן אשר קובעות את הדבקות בטיפול.   תדירות הביקורת המומלצת אצל פסיכיאטר היא כל 3 עד 6 חודשים.

בקרב הטיפולים הלא תרופתיים נזכיר את הטיפול בנזעי חשמל ואת הפסיכותרפיה.

שיעור ההישנות בטיפול בנזעי חשמל נע בין 60 ל-80 אחוזים והתועלת המירבית מושגת תוך 3 שבועות.  טיפול זה ישמש כקו ראשון בדיכאון עם מאפיינים פסיכוטיים, בפגיעה פסיכו-מוטורית קשה ובעמידות לטיפול.זהו גם פתרון מהיר כאשר קיימת סכנת אובדנות או במצב של הריון.   בקורס טיפולי יתקיימו 6-12 טיפולים ונדיר שמספר הטיפולים בנזעי חשמל עולה על 20.  

תופעות הלוואי העיקריות הן בלבול ופגיעה בזיכרון אשר חולפת לאחר זמן מה. לאחר הטיפול יש להתחיל טיפול בנוגד דיכאון המחוזק בתרופה נוספת, לעיתים קרובות ליתיום, בגלל סיכוי ההישנות הגבוה.

שיטות פסיכותרפיה שונות, ביניהן, C.B.T, וטיפול בין אישי, מועילות בשלב החד של המחלה, ומונעות הישנות המחלה בעת הטיפול המתחזק בדיכאון קל עד בינוני.פסיכותרפיה אפשרית כקו ראשון בדיכאון קל אך לא בדיכאון חמור, שם היא יכולה להועיל, כטיפול נוסף לטיפול התרופתי.  יש לשקול טיפול פסיכותרפי כאשר קיימת מצוקה הניתנת לזיהוי, בקשיים בין אישיים ובהפרעת אישיות או התפתחות ידועה.

ולפני סיום, מתאר המאמר את הטיפול בכמה אוכלוסיות מיוחדות:

סיכון אפשרי בהפרעה הדו קוטבית הוא המעבר מדיכאון למניה. מייצבי מצב רוח עם תכונות נוגדות דיכאון כמו הליטיום והלמוטריגין, עוזרים למנוע מאניה, היפומאניה ו-Rapid Cycling והם מומלצים לטיפול ראשוני בדיכאון דו קוטבי.בדיכאון חמור יותר יש לשקול שילוב של מיצב מצב רוח ונוגד דיכאון כבר בתחילה.לאנטיפסיכוטיים הלא טיפוסיים, פעילות נוגדת דיכאון ומאניה, אך יעילותם גוברת בשילוב עם נוגד דיכאון.על פי איגוד הפסיכיאטרים האמריקאים, מומלץ טיפול לכל החיים לאחר אירוע אחד של מאניה.

פלואוקסטין, הוא נוגד הדיכאון היחידי שיעילותו הוכחה בדיכאון בילדים ונוער.תרופות אחרות מקבוצת ה-SSRI ומקבוצות אחרות, לא הוכחו כמועילות לטיפול בדיכאון באוכלוסיה זאת.  

מחשבות וניסיונות אובדניים, דווחו בתדירות גבוהה יותר בילדים ומתבגרים המטופלים בנוגדי דיכאון בהשואה למטופלים בפלציבו, אך לא נמצא הבדל בדירוג האובדנות השבועי. 

יש לשקול סכנה זאת אל מול הסיכון בדיכאון שאינו מטופל, שהוא הגורם מספר אחד לאובדנות בקרב צעירים.נתונים אלו מעידים על הצורך להקפיד הקפדה יתרה ולבדוק אובדנות אצל ילדים ונערים המטופלים בנוגדי דיכאון.

יש לשקול טיפול נוגד דיכאון בנשים הרות הלוקות בדיכאון בינוני קשה המתפתח ללא סיבה ברורה או בכאלו שהפסקת הטיפול עלולה לגרום לחזרת המחלה. הסיכון והתועלת בטיפול שונה בצורה משמעותית בין נשים שונות. נוגדי דיכאון רבים, עוברים בחלב האם, אך סקירה זאת לא דנה בסוגיה זאת.

דיכאון מאג’ורי והפרעה דו קוטבית הינם מצבים הנוטים להישנות.  נוגדי דיכאון וטיפול נוסף מטפלים בהצלחה בדיכאון ומונעים הישנות האירועים בעתיד.האתגרים הטיפוליים לעתיד כוללים תרופות הפועלות מהר יותר מאשר תוך שישה עד שמונה שבועות ושאינן דורשות המשך טיפול גם לאחר חלוף המחלה.יש צורך בביסוס שיטת סיווג ביולוגית המבדילה בין סוגי הדיכאון השונים, דבר אשר יאפשר לבחור בצורה טובה יותר את הטיפול המתאים לחולה.

למאמר

The Medical Management of Depression   J John Mann MD

NEJM 2005;353:1819-34