ניתן לחלק את תסמונת האפילפסיה לשתי קטגוריות רחבות: תסמונות כלליות (generalized) או מוקדיות  (partial or localization-related).

בתסמונות הכלליות, רוב ההתקפים מתחילים בו זמנית בשתי האונות הצרברליות. במקרים רבים של אפילפסיה כללית יש מרכיב גנטי משמעותי. לעומת זאת, בתסמונות המוקדיות ההתקפים מתחילים לרוב במוקד אחד או יותר, למרות שהם עשויים להתפשט ולערב את כל המוח.. ככל הנראה, רוב התסמונות מסוג זה הן תוצאה של פגיעה אחת או יותר במערכת העצבים המרכזית, אך במקרים רבים אופי הפגיעה אינו מזוהה לעולם.

נפתח בתיאור המנגנונים העומדים בבסיס מספר תסמונות אפילפטיות כלליות. Absence Epilepsy, היא תסמונת אפילפטית כללית האופיינית לגיל הילדות. התסמונת המתחילה בין גיל ארבע לשמונה עם אירועי ניתוק רבים במשך היום, ולעיתים נדירות יותר התקפים טוניים-קלוניים (tonicclonic). בזמן ההתקף הילד בוהה באוויר ומפסיק פעילות רגילה לכמה שניות ואחר-כך חוזר מייד לתפקוד רגיל ללא זיכרון מהאירוע.

כיוון שההתקפים עשויים להתרחש עשרות ואף מאות פעמים ביום, נעשית לעיתים קרובות אבחנה מוטעית של הפרעת קשב וריכוז. באפילפסיה מסוג absence ישנו דפוס אופייני ב-EEG של פעילות זיז וגל בתדירות של 3 בשניה.

במשך שנים רבות היה ויכוח בנוגע למקור האנטומי של התקפי absence ודפוס ה-EEG המתלווה אליהם. ממצאים ממספר עבודות הצביעו על התלמוס (thalamus) כמקור ההפרעה ואילו במחקרים אחרים שיערו שקליפת המוח עצמה היא המקור העיקרי להתקפים אלו.

כעת מקובל שהתקפי ה- absenceנגרמים מהפרעה במעגל המקשר בין התלמוס לקליפת המוח. מחקרים בבעלי-חיים הראו שמעגלים תלמו-קורטיקליים (thalamocortical) אחראיים לקביעת קצב הפעילות הקורטיקלי על ידי התלמוס והם העומדים בבסיס דפוסים פיזיולוגיים תקינים כדוגמת אלו המתרחשים בשעת שינה.

באפילפסיה מסוג absence, המעגל מתפקד באופן לא תקין וגורם להפעלה קצבית של קליפת המוח (האופיינית לשינה שאינה מסוג REM) בשעת ערות, דבר הגורם לדפוסי ה-EEG האופייניים ולביטויים הקליניים של התקף כזה.

ההפרעה המדויקת במעגל זה טרם זוהתה, אך מספר מחקרים מצביעים על תעלות סידן מסוג T כמעורבות בתופעה, ואילו מחקרים אחרים טוענים שדווקא שינוי ברצפטור ל-GABA הוא הגורם להתקפים מסוג זה. יתכן כמובן ששילוב של מנגנונים אלו ואולי גורמים נוספים מעורבים בפתופיזיולוגיה של אפילפסיה מסוג absence.

מנגנון זה עוזר להסביר את הטיפול התרופתי הייחודי לאפילפסיה מסוג absence. Ethosuximide, תרופה שמדכאת התקפי absence, אך לא סוגים אחרים של התקפים, נראה שחוסמת תעלות סידן מסוג T.

גם Valproic acid תרופה אנטי-אפילפטית המשמשת להתקפי absence והתקפים אחרים גם כן פועלת על תעלות סידן מסוג T, וכן על סובסטרטים (substrates) אחרים.

Benzodiazepines שמשפיעים על רצפטור ל-GABAA , הנמצאים על נוירונים תלמיים רטיקולריים, גם יעילים בדיכוי התקפים מסוג זה למרות שבנזודיאזפינים אחרים עלולים להחמיר את ההתקפים.

למרות שלרוב התסמונות האפילפטיות הכלליות יש דפוסי תורשה מורכבים, ישנם מספר סוגים המראים דפוס תורשה מנדליאני וקשורים במוטציות בגנים יחידים. כמעט כל המוטציות האלו נמצאו בגנים המקודדים לחלבוני תעלות יונים.

דוגמה אחת היא תסמונת גנטית המאופיינת בהופעת פרכוסי חום ולפחות סוג אחד נוסף של אפילפסיה כללית.. ממחקרים שבחנו שושלות משפחתיות נמצא שההורשה היא אוטוזומלית דומיננטית (autosomal dominant) עם חדירות חלקית. המוטציה היא בזרוע הארוכה של כרומוזום 19. בתסמונת זו יש מוטציה בגן המקודד לתעלת נתרן תלויית-מתח. בתסמונות אפילפטיות משפחתיות אחרות נמצאו מוטציות במרכיבים שונים של תעלות נתרן, בתעלות אשלגן וברצפטור ל-GABAA.

בתסמונות אפילפטיות אלו, מוטציות שונות בתעלות יונים גורמים לעירור יתר של הנוירונים הקורטיקליים. משום שגנים אלו מבוטאים בכל המוח, סביר שהשפעת מוטציות אלו תהיה מפושטת ותגרום להתקפים כלליים.

עם זאת, יש עדיין שאלות רבות שנותרו בלתי פתורות: למה, לדוגמה, פגיעות קבועות בתאי עצב גורמים להפרעה בעלת אופי התקפי כמו אפילפסיה? הבנה טובה יותר של הנסיבות המולקולריות הגורמות להתקף בזמן מסוים עשויות לסייע במניעת ההתקפים.

כמו כן, לא ברור מדוע רבים מסוגי ההתקפים מתחילים בגיל מסוים ומדוע חלקם חולפים באופן ספונטני? ממצאים אלו מעידים ששינויים התפתחותיים במערכת העצבים הם בעלי תפקיד חשוב בקביעת הביטויים הקליניים של תסמונות אלו.

הרבה פחות ידוע על המנגנונים בבסיס הפרעות אפילפטיות מוקדיות, על אף שסוג זה הוא הנפוץ ביותר בקרב מבוגרים. לעיתים קרובות מקור הפרכוסים בפגיעת ראש, שבץ או גידולים.

mesial temporal-lobe epilepsy הוא השכיח מבין תסמונות אלו ומאופיין בפרכוסים מוקדיים-מורכבים שמתחילים במבנים באונה הטמפורלית-מזיאלית, כמו ההיפוקמפוס (hippocampus), האמיגדלה (amygdala) והקורטקס הפארא-היפוקמפלי הסמוך. כריתה ניתוחית של אזורים אלו במטופלים מתאימים בדרך-כלל מפסיקה את הפרכוסים.

התקפים אלו עשויים להתחיל בהלוצינליות ריח או טעם, תחושות אפיגסטריות או תסמינים נפשיים כמו תחושת dיjא vu או דה-פרסונליזציה. כאשר ההתקף מתקדם למצב של חוסר הכרה המטופלים עשויים לבהות באוויר, לדבר בחוסר הגיון או לבצע פעולות אוטומטיות.

hippocampal sclerosis הוא הממצא הפתולוגי הנחקר ביותר הגורם להתקף מסוג זה. הוא מאופיין בשינויים בסידור המבני, אובדן חלקי של תאי עצב וצמיחה של תאי עצב חדשים, תופעה הייחודית ככל הנראה לאזור זה במוח. שינויים אלו גורמים לעירור-יתר ולנטייה להתקפים מוקדיים.

למרות ההתקדמות בהבנת mesial temporal-lobe epilepsy  נותרות שאלות רבות בנוגע לתסמונות אפילפטיות מוקדיות. ישנם סוגים של אפילפסיה מוקדית שנקבעים גנטית, כמו למשל nocturnal frontal-lobe epilepsy, תסמונת אוטוזומלית-דומיננטית הנובעת ממוטציה בגן יחיד למרכיב של אחת מתעלות היונים. למה אם כן מוטציה זו שמתבטאת בהרחבה בכל המוח גורמת לתסמונת מוקדית באונה הקדמית?

יתכן שבמטופלים רבים עם תסמונות אפילפטיות מוקדיות יש רקע גנטי הגורם לנטייה לאפילפסיה שמתבטאת רק לאחר הצטברות מספר פגיעות סביבתיות. כמובן שהבנת המנגנונים המולקולריים בבסיס נטייה זו היא בעלת השלכות קליניות חשובות.

לסיכום, המטרה בהבנת הגורמים לאפילפסיה היא למנוע אותה. מבחינה קלינית, יש לעיתים קרובות “מרווח זמן שקט” בין הפגיעה הנוירולוגית להופעת ההתקפים בצורות הנרכשות של אפילפסיה. בנוסך לכך, רוב הצורות הגנטיות של התסמונות האפילפטיות לא מתבטאות עד לזמן מה לאחר הלידה.. שתי עובדות אלו מרמזות שאפילפסיה נוצרת בתהליך הדרגתי.

באופן אידיאלי, היינו רוצים תרופה שתמנע את התפתחות האפילפסיה, ולא אחת שרק תדכא התקפים. למרבה הצער, אף אחת מהתרופות נוגדות-הפרכוס הקיימות כיום אינה בעלת השפעה מניעתית במטופלים בסיכון גבוה להופעת תסמונת אפילפטית. 

Epilepsy, Bernard S. Chang, N England J Med, , Volume 349:1257-1266 למאמר