פרופ’ צבי צדיק, מנהל אנדוקרינית ילדים ומנהל המכון למחקר פדיאטרי במרכז הרפואי קפלן, רחובות.

רבים רוצים להיות גבוהים, בחלקם בכל מחיר. לתוך דלת פתוחה זו התפרצה תעשיית התרופות. אם בעבר כיוון המדע הרפואי היה לאתר מחלה ולחפש תרופה עבורה. היום מייצרים תרופה ומחפשים לה שימושים , על כן לאחר ייצור התרופה מנסים אותה לשימושים שונים. כך קרה עם הורמון גדילה. ההגיון לנסות הורמון גדילה למי שלא חסר לו הורמון לפי ההגדרה הקלסית הוא מודל האקרומגליה. במחלה זו, הפרשת יתר של הורמון גדילה בגיל הילדות, לפני סגירת מרכזי הגדילה גורמת לענקות. על כן העלו את הרעיון לחכות מודל טבעי זה ולגרום לגדילה נוספת בילדים נמוכים.

הגדרת קומה נמוכה: יש להגדיר קודם את תחום הנורמה של האוכלוסייה: אוספים נתוני גובה ומשקל על כלל האוכלוסייה מחשבים את הממוצע ואת תחום הנורמה בו נמצאת כ- 95% מהאוכלוסייה. הגבול שמתחתיו נמצאים 97% מהאנשים בגיל מסוים הוא הגבול הגבוה של הנורמה ומכונה אחוזון 97 . הקו מתחתיו נמצאת רק 3% מהאוכלוסייה נקרא אחוזון 3. קומה נמוכה מוגדרת כגובה מתחת אחוזון 3. (ציור 1). כך שקומה נמוכה היא מצב יחסי.

קומה נמוכה אידיופטית (IDIOPATHIC SHORT STATURE ) מיהם ילדים אלה?

ילדים שהם לכאורה בריאים ללא כל מחלה או סיבה ידועה לקומתם הנמוכה. ילדים אלה מאופיינים על ידי התכונות הבאות:

1) גובהם על אחוזון שלישי או נמוך מאחוזון שלישי לגיל ולמין.

2) ממדיהם , אורך ומשקל לידה, נורמליים למשך ההריון

3) יחס פלג גוף עליון לתחתון תקין לגיל ולמין = יחס הגובה בישיבה לעומת אורך הרגליים תקין.

4) אין סימנים גופניים הרומזים לתסמונת גנטית.

5) תזונתם כמומלץ ע”י רשות התרופות והמזון

6) אין מחלה כללית כרונית

7) אין בעיה פסיכיאטרית או רגשית קשה

8) קצב גדילתם מקביל לקו גדילה נורמלי.

9) גובהם אינו חריג מנתוני המשפחה (אין לשכוח שגם חוסר בהורמון גדילה יכול להיות משפחתי)

חשיבות הגורמים השונים באבחנת ילדים אלה:

1) כאשר הגובה של הילד נמוך ב- 8 ס”מ או יותר מתחת לאחוזון 3 לגיל אין לאף מחקר תשובה טובה לגביו (אין נתונים טובים בספרות לגבי מצב זה)

2) עקומת הגדילה של ילדים הקטנים לגיל ההריון שונה מזו של ילדים שנולדו בממדים רגילים. ב-15% מהם אין תיקון של קו הגדילה (אין CATCH UP GROWTH ) הוכחו בהם בעיות הורמונליות כגון תנגודת לאינסולין. במספר ארצות בעולם כולל בארצות הברית אושר להם טיפול בהורמון גדילה. ב- 15 השנה האחרונות טיפלנו בקבוצה נבחרת של ילדים כאלה בהשפעה טובה.

3) יחס פלג גוף עליון לתחתון גבוה רומז על “בעיה בגדילת סחוס ועצם”. ועל כן גדילתם פחות טובה

4) סימנים החשודים לתסמונת גנטית- לתסמונות גנטיות שונות עקומות גדילה מיוחדות- על כן יש חשיבות עליונה להגיע לאבחון כדי לוודא האם הילד גדל כמצופה או שיש בעיה נוספת.

5) אספקת קלוריות ומרכיבי תזונה מתחת למומלץ לגיל גורמת לגדילה איטית יותר מהמצופה. בילדים שהוכחנו תזונה בלתי מספקת ושיפרנו את תזונתם- הוכח שיפור בגדילה.

6) כל מחלה כללית כרונית יכולה לגרום להפרעה בגדילה. במחלה כרונית עובר מאזן חילוף החומרים לחילוף חומרים מהיר יותר עקב מנגנוני המחלה (INCREASED BASAL METABOLIC RATE ). יש מחלות כרוניות בהן נוטה שווי המשקל לכוון פירוק רקמות (CATABOLISM ). בנוסף לכך, בעת מחלה כרונית נעלם התיאבון. קיימים שינויים רבים שעדיין אין אנו מבינים בדיוק את סיבתם. כגון במחלה כרונית יורדת רמת הברזל וכושר קשירת הברזל. כל שנה אנו מגלים כ- 15-20 ילדים הסובלים ממחלת מעי סמויה שהיא צליאק או מחלת כרון והביטוי היחיד שלה הוא הפרעה בגדילה ובעליה במשקל.

7) במצבים רגשיים קשים קיימת הפרעה בגדילה המצב הקיצוני ביותר הוא “ננסות פסיכו-סוציאלית”. ילדים אלה נופלים מקו הגדילה. במקרים קיצוניים “נעלמים ההורמונים” עלולים להיות חסרים בהורמון גדילה, תירוקסין וקורטיזול. הוצאת הילדים מסביבתם והעברתם לסביבה יותר טובה להם. לעיתים הוצאתם מהמשפחה למוסד או למשפחה אומנת, מחדשת את יצירת ההורמונים ואת גדילתם. ב- 30 השנה האחרונות איתרנו 3 ילדים בהם תופעה זו הייתה בולטת ביותר . השינוי הסביבתי פתר לילדים אלה את הבעיה.

8) ירידה בקצב הגדילה מצביעה תמיד על גורם שיש לאתרו ואין להתעלם ממנו כגון: מחלה סמויה, בעיה הורמונלית ועוד על כן יש לברר עד שמגיעים לאבחנה.

לסיכום, אנו כוללים בקבוצה של קומה נמוכה ללא סיבה מוגדרת את כל הילדים ששללנו בהם סיבות שאנו מכירים כגורמים להפרעה בגדילה.

מה עתידם של ילדים עם קומה נמוכה אידיופטית

במספר מחקרים, בהם עקבו ללא טיפול, אחר גדילתם של ילדים אלה עד סיום גדילתם נמצא:

הילדים הגיעו לגובה הסופי המצופה או מעט מעליו. אף אחד מהמחקרים האלה לא לקח בחשבון את השינוי המתקדם בגובה הדור, כאשר לוקחים אותו בחשבון הילדים מגיעים לאן שהם אמורים להגיע לפי נתוני המשפחה ונתוני הלידה (1-4). ב- 1977 הקמתי בסיס נתונים של ילדי הארץ. בסיס נתונים זה מאפשר חישוב גדילת הדור ועוד. אף אחד מהמחקרים העוסקים בגדילה, עד היום, לא בחן את השפעת התזונה על צורת הגדילה והגובה הסופי. בסיס הנתונים שלנו אפשר להדגים שילדים יונקים עד חצי שנה יורדים בקו המשקל. אם היניקה בלעדית עד גיל שנה הירידה היא גם בקו הגובה. למרות זאת הגובה הסופי של תינוקות שינקו אינו שונה מזה של אלה שניזונו מבקבוק ומידת ההשמנה שלהם הייתה בהתאמה להשמנת האם (מחקר בדפוס). לעומת זאת תינוקות שהיו אלרגיים למזון ולא גילו את האלרגיה שלהם למזון עד גיל 3 נשארו על קו גדילה נמוך וקומתם נשארה נמוכה.

האם חסר לילדים נמוכים הורמון גדילה?

א. הגדרת חוסר הורמון גדילה

ההגדרה בעייתית כיוון שערכי הורמון גדילה בדם תלויים בסוג הבדיקה, הגיל, דרגת ההשמנה ודרגת ההתבגרות וסיבות אחרות שיוצגו בהמשך.

1) אין גבול החלטי בין חוסר בהורמון גדילה לבין מלאי תקין של הורמון גדילה קיים רצף בין מלאי הורמון גדילה נמוך למלאי גבוה. נקודת הגבול בין חוסר לאי חוסר נקבעה באופן שרירותי. ברוב העולם הגבול 10 ננוגרםמל. האם פירושו של דבר שלמי שיש רמה של 10.1 רמה הורמון גדילה שלו תקינה ולמי שהרמה 9.9 חסר הורמון? ומה עם רמה של 10?

2) בשיטות מעבדה שונות באותה דגימת דם ניתן לקבל ערכים שונים. כלומר לפי שיטה אחת יתכן שהמטופל יוגדר באופן ביוכימי כמחוסר בהורמון גדילה ובבדיקה בשיטה אחרת אין חוסר. השוני הוא בגלל הנוגדנים השונים בערכת הבדיקה ועדיין אין אחידות בין המעבדות בארץ ובעולם.

3) רמת הורמון הגדילה אינה קבועה בדם הורמון גדילה מופרש בצורה פולסטילית (ציור 2). שינה היא הגירוי הטבעי החזק ביותר להפרשת הורמון גדילה. על כן לבדיקה בסיסית בצום , אין ערך אבחנתי. בדיקה של השיאים ב- 24 שעות, או תוך שינה בלילה היא בדיקה קשה לבצוע. אולם מכילה מידע מדויק על מלאי ההורמון. עד היום נבדקו במחלקתי כ- 1500 דגמי הפרשה של 24 שעות במצבים שונים, כולל בילדים הגדלים באופן תקין. הראינו שילדים נמוכים מפרישים פחות הורמון גדילה מילדים בגובה תקין. בשנת 1987 הדגים הינדמרש את הקשר בין הורמון גדילה לגדילה . במחקרו הוא הראה שאם מחברים את כמות ההורמון הנפרשת בשיאים במשך היממה מוצאים התאמה בין סכום זה לקצב הגדילה. כאשר ברמת הורמון נמוכה, ההתאמה לקצב הגדילה מעולה. ככל שעולה כמות הורמון הגדילה עולה קצב הגדילה אך לא ביחס ישר. בתרגום נתונים אלה למדד כמותי: אם בקצב גדילה של 1 ס”מ לשנה עלית הפרשת הורמון גדילה ב- 10 ננוגרם מביאה לעליה של 12 ס”מ בקצב הגדילה, הרי בקצב גדילה של 6 ס”מ לשנה עליה זו מביאה לתוספת של 1 ס”מ בקצב הגדילה. בתנאי היומיום בדיקה זו אינה מעשית , אלא ביחידת מחקר מנוסה בשיטה.

4) שיא תגובת הורמון גדילה לגירוי מלאכותי בצום היא שיטת הבדיקה המקובלת לאחר מתן תרופה (כלונידין, ארגינין, אינסולין) לוקחים דגימת דם כל חצי שעה למשך שעתיים. התגובתיות נקבעת לפי שיא ההורמון הגדילה הגבוה ביותר. הבעיות בשיטות אלה: אותו תבחין יכול לתת תוצאות שונות בימים שונים. התגובה לתבחינים שונים שונה בעצמתה. למרות זאת לא נקבע גבול שווה לתבחינים שונים. ב-1990 השווינו לראשונה את אמינות השיטות ובדקנו את תחום הנורמה (5). מסקנתנו הייתה שב 5% אחוז מהילדים הנורמליים ניתן להדגים רמות הורמון גדילה בתחום של חוסר בהורמון גדילה. השמנה גורמת לרמות הורמון גדילה נמוכות אולם הילדים שאנו בדקנו, לא היו שמנים. פרט לקצב הגדילה אין דרך ביוכימית טובה להעריך הפרשת הורמון גדילה בילדים שמנים. אנו משתמשים בגורם צמיחה I- IGF כבדיקה עקיפה למלאי הורמון גדילה, אולם יעילות סמן זה מוגבלת.

4) בהתבגרות מאוחרת רמות הורמון הגדילה יורדות. אין דרך וודאית לאבחנת חוסר הורמון גדילה במצב של השמנה והתבגרות מאוחרת. איננו יכולים להחליט אם נגיע ללא טיפול לשיא קצב גדילה מספיק טוב.ומכיוון שבסיום ההתבגרות מסתיימת רוב הגדילה. ההתלבטות גדולה במצב זה. על כן לעיתים , למרות הצלחה מסופקת מתוצאות הטיפול , אנו מטפלים בילדים אלה.

לסיכום אבחנת חוסר הורמון גדילה היא בעייתית בחלק מהמקרים. האבחנה היא שילוב של מדדים ביוכימיים וקליניים בהם הגדילה, מידת ההתבגרות וההשמנה נכנסים לשיקול הקליני.

ב. רמות הורמון גדילה בילדים נמוכים ברוב הילדים הנמוכים ניתן למצוא רמות הורמון גדילה תקינות בתגובה לגירוי תרופתי. על כן אין להם חוסר בהורמון גדילה. האם כדאי לטפל בהם בכל זאת? על כך נענה בהמשך

קבוצה ייחודית: בחלק מהילדים הנמוכים ניתן למצוא רמה נמוכה של הפרשת הורמון גדילה בשינה למרות תגובה תקינה לגירוי תרופתי. לקבוצה האחרונה שהיא קבוצה שנויה במחלוקת בעולם הרפואה ניתן כינוי של הפרעה נוירוסקרטורית. במחקר מבוקר שלנו, הוכחנו שהשיפור בגובהם של ילדי קבוצה זו עם טיפול בהורמון גדילה הוא משמעותי. מאפייני קבוצה זו: קצב גדילה נמוך, I-IGF נמוך, גיל עצמות מאחר והפרשה נמוכה של הורמון גדילה בשינה(6). בציור 3 נראית גדילתו של נער כזה. הורמון גדילה ניתן מגיל 9 שנים להשוואה אחיו שלא טופל ואביו. הבן גבוה מאביו ב- 14 סמ.

לאחרונה התפרסם מחקר המדגים את עדיפות יכולת הניבוי של ההפרשה הלילית של הורמון גדילה על פני כל שיטה אחרת לניבוי הצלחת הטיפול. עבודה המאשרת את המחקרים שבוצעו אצלנו מאז 1980 (7)

ג. טיפול בהורמון גדילה בילדים ללא חוסר בהורמון גדילה.

המבחן האמיתי להצלחת הטיפול בהורמון גדילה הוא התוספת לגובה הסופי. לשם כך יש צורך בקבוצת בקורת לעומת קבוצת הטיפול. חישובי גובה צפוי לעומת גובה מושג, אינם מספיק טובים לשם הערכה מבוקרת של מחקר.

1 . מבחן התגובה לטווח קצר של טיפול: תגובת גדילה לשנה אחת של טיפול בהורמון גדילה.הדגמת הקשר בין רמות הורמון הגדילה לתועלת מהטיפול פורסם ע”י המחלקה בביה”ח קפלן ב- 1992 (8). במחקר זה שבוצע בהורמון של חברת נורדיסק, הודגם שככל שיש למטופל כמות רבה יותר של הורמון גדילה לפני הטיפול התוספת לקצב הגדילה השנתי קטנה יותר. ככל שקצב הגדילה איטי יותר לפני הטיפול התוספת לקצב הגדילה השנתי גדולה יותר (ציור 4). המסקנה הנוספת ממחקר זה היא אם לילד קצב גדילה רגיל ורמות הורמון גדילה גבוליות נורמליות התוספת לקצב הגדילה תהיה בהתאם.

כלומר המפתח להצלחה בטיפול בחירה של ילדים שקצב הגדילה נמוך ורמות הורמון גדילה נמוכות.

תוך טיפול בהורמון גדילה יחד עם האצת הגדילה מואצים גם גיל העצמות וההתבגרות (בגיל המתאים). בשנת הטיפול הראשונה לא מצליחים בדרך כלל להעריך את ההשפעה על גיל העצמות. בסוף שנת הטיפול השניה, פעמים רבות מתגלה ההשפעה האמיתית על גיל העצמות. לעיתים האצת גיל העצמות היא כה גדולה עד כדי כך שהתועלת מהטיפול בילדים מסוימים מוטלת בספק. במחקר שלנו ששותפים לו היו פרופ הוכברג, פרופ לנדאו ופרופ ליברמן ואחרים (9) הראינו שהשפעת הטיפול על האצת גיל העצמות וסגירתן מתגברת ככל שגיל תחילת הטיפול גבוה יותר וככל שמשך הטיפול ארוך יותר. במשך השנים פתחנו מודלים של חיזוי ומעקב טיפול המתריעים בפנינו אם גדילת הילד מתנהגת בשונה מצפיותינו. מודלים אלו כוללים את גובה ההורים, משך ההריון, משקל הלידה, מלאי הורמון גדילה וקצב הגדילה.

2. מבחן הגובה הסופי זו ההוכחה האמיתית להצלחת הטיפול בהורמון גדילה.

עד היום פורסמו כ-12 עבודות על טיפול בהורמון גדילה בילדים ללא חוסר בהורמון גדילה (21-10). לא לכל העבודות הייתה קבוצת ביקורת. שתיים מן העבודות האלה בוצעו בביה”ח קפלן. סכום עבודות אלה מוצג בטבלה מספר 1. ההערות לטבלה הן:. 1) העבודה של גוידה היא איסוף נתונים מכל העולם כולל העבודה שנעשתה בביה”ח קפלן תוך התעלמות מקבוצות ביקורת ומסוגי מטופלים מיוחדים. 2) העבודה של הינץ אין יכולת להסיק ממנה מסקנות כיוון שאין לה קבוצת בקורת משך הטיפול בילדים היה בין 2 ל- 10 שנים. אין יכולת להפריד בין משך הטיפול לתוצאה. 3) העבודה של קוטנט מלבד היותה מבוקרת משווה גובה סופי של ילדים חסרי הורמון גדילה לאלה שאינם חסרי הורמון גדילה ומדגימה את היתרון בטיפול בחוסר הורמון גדילה ובתועלת המזערית בילדים שאינם חסרי הורמון גדילה.

לאחרונה אושר בארה”ב הורמון גדילה לילדים נמוכים ללא חוסר בהורמון גדילה. התוויה זו הוגשה לרישום ע”י חברת לילי. אין הבדל במבנה בין הורמון הגדילה של חברת לילי לזה של ביוטכנולוגיה, נובו-נורדיסק או פרמציה. על סמך מה אושר הורמון זה לטיפול?. מתוך פרסומי החברה ניתן ללמוד את הדברים הבאים: בוצעו שני ניסיונות טיפול בילדים, הניסיונות בוצעו במספר מרכזים בהם חולקו המטופלים באופן אקראי לקבוצת מטופלים בהורמון גדילה ולקבוצה שקבלה נוזל שאינו מכיל הורמון גדילה. אין דווח מלא המגלה את הפרטים של המחקר. התוצאות נמצאות בתיק חסוי הנמצא בידי רשות התרופות והמזון בארה”ב (ה-FDA ). במחקר א’ חולקו המטופלים באופן אקראי לקבוצת מטופלים בהורמון גדילה ולקבוצה שקבלה נוזל שאינו מכיל הורמון גדילה. במחקר היו סה”כ 71 ילדים (55 בנים 16 בנות). גילאים 9-15 שנים (גיל ממוצע 1.51+12.38 שנים) 45.1% היו לפני תחילת ההתבגרות ו- 46.5% היו בשלב 2/5 של התבגרות. מינון הורמון הגדילה היה 0.222 מגרקגשבוע או פלצבו (נוזל שאינו מכיל הורמון גדילה) 3 פעמים בשבוע עד אשר קצב הגדילה ירד מתחת ל- 1.5 ס”מ לשנה. 33 ילדים סיימו טיפול 22 מטופלים ו- 11 שקבלו פלצבו משך הטיפול הממוצע היה 4.4 שנים (9.08 0.11 שנים) התוספת לגובה המבוגר של המטופלים היתה 2.2 ס”מ (0.4-3.9 ס”מ) בלא מטופלים 0.7- ס”מ ( 2.3 – 3.6 ס”מ) מחקר ב’: ניסיון בו נתנו מינונים שונים של הורמון גדילה (בניסיון זה לא היתה קבוצת בקורת). נכללו 239 ילדים (158 בנים, 81 בנות) הניסוי נמשך בין 5-15 שנים. (ממוצע 2.3+ 9.8 שנים) כל המטופלים פרט ל- 3 היו לפני תחילת ההתבגרות. המטופלים חולקו באופן אקרעי ל-3 קבוצות: 0.24 מגרקגשבוע , 0.24 מגקקגשבוע לשנה ולאחר מכן 0.37 מגרקגשבוע וקבוצת 0.37 מגרקגשבוע. ב50 מהמטופלים נמשך הטיפול עד לגובה סופי וביתר טיפול זה נפסק. בטווח הקצר , ילדים שקבלו 0.37 מגרקגשבוע קצב גדילתם עלה ב4.04 סמשנה לעומת עליה של 3.27 סמ לשנה בילדים שקבלו 0.24 מגרקג לשבוע. ההבדל בין הגובה החזוי לגובה שהושג היה תוספת של 7.2 ס”מ למטופלים ב- 0.37 מגרקגשבוע לעומת תוספת של 5.5 ס,מ לאלה שקבלו 0.24 מגרקג לשבוע. לפני טיפול גובה כל המטופלים היה נמוך מאחוזון 5 . עם טיפול כ82% מהמטופלים ב 0.37 מגקגשבוע ו- 47% של המטופלים ב- 0.24 מגרקגשבוע היו מעל אחוזון 5 לגובה מבוגר.

הנתונים שהוצגו על ידי החברה כפי שהם נראים בטבלה:

הערות למחקרים אלה: אין ספק שהתוספת היא נכבדת, אם אמנם תתקיים.

מחקר א: היתרון של המחקר שהוא מחקר מבוקר לעומת קבוצת בקורת. מגרעות המחקר: מתוך 71 ילדים רק כ- חצי הגיעו לסוף המחקר. מספר הילדים במחקר הוא קטן ביותר. התוספת לגובה הסופי היא עד 2.3 ס”מ בילדים שקבלו טיפול בין 0.11 ל- 9.08 שנים. לא ניתן להדגים את היחס בין משך הטיפול למידת התוספת. לא ניתן לראות מה משפיע על הצלחת הטיפול. גם ברור לנו שמי שקבל זריקות של הורמון במשך 9 שנים והתוספת היא 2.3 ס”מ אין בכך הצלחה בולטת.

מחקר ב’: היתרון של המחקר: קבוצה גדולה של מטופלים מגרעות המחקר: רק 39 סיימו את המחקר. אין למחקר זה בקורת מסודרת אלא השוואה למטופלים בעבר (בקורת שאינה טובה)

שני המחקרים אינם מבדילים בין ילדים שלהם רמת הורמון גבולית תקינה לרמת הורמון גדילה גבוהה לפני תחילת הטיפול. אין דיווח איך כדאי לבחור את החולים.

משנת 1986 מחלקתי עוסקת בטיפול בהורמון גדילה בילדים ללא חוסר בהורמון גדילה. עם הזמן התגבשו הדרכים לצפות את הצלחת הטיפול.

דוגמא של טיפול לא מוצלחת בהורמון גדילה אי ההצלחה ניתנת לצפיה מראש.

נערה זו הגיעה לקבלת חוות דעת שניה לאחר שלוש שנות טיפול בהורמון גדילה בהזרקה יומיומית מאחר והמשפחה מאוכזבת מהתוצאות.

מצ”ב גרף גדילה של נערה שהחלה טיפול בהורמון גדילה בגיל 12 שנים.

מגיל 8.5 שנים ירידה קלה בקו הגדילה עד גיל 11 שנים. ירידה זו מקובלת לפני תחילת ההתבגרות.

בגיל 12 הירידה בולטת יותר. בנקודה זו הנערה הייתה כבר בתחילת ההתבגרות

מה הנימוקים שהביאו לחשוב על הורמון גדילה בנערה זו:

1. הנערה נמוכה יחסית לגודל הוריה

2. שיא הורמון גדילה היה 8.2 נוגרםמל כאשר גבול הנורמה 9-10 ננוגרםמל

מה נגד טיפול בהורמון גדילה בנערה זו:

1. גיל העצמות אינו מאחר אחר הגיל בצורה משמעותי

2. שיא הורמון הגדילה גבולי ואינו מראה על חסר בולט

3. תחזית הגדילה לפני תחילת הטיפול היא גובה סופי של 150 ס”מ כאשר טווח השגיאה 2.5 ס”מ

4. מתן הורמון גדילה בנתונים אלה, כלומר, כאשר לוקחים בחשבון את גיל העצמות, את גובה הוריה, את משקל לידה ואת קצב הגדילה לפני תחיל הטיפול מבטיח קצב גדילה תוך טיפול של כ- 8 ס”מ לשנה לכל היותר. צפוי שההתבגרות שתתקדם, אף היא תביא לתוצאה כזו בערך. התוצאה הסופית מדברת בעד עצמה.

לשם השוואה נערה שהטיפול בה היה מוצלח :

נתונים התחלתיים קצב גדילה לפני תחילת טיפול 3 סמ לשנה ולא 4.6 כמו בנערה הקודמת. שיא הורמון גדילה בטסט 5 נגרמל ולא 8.2 כמו בנערה הקודמת. גיל העצמות לפני טיפול מאחר בשנתיים ולא בשנה כמו בנערה הקודמת. בולטת העובדה שהפער בגיל העצמות גדל במשך שנתיים שקדמו לטיפול.

לאור נתונים אלה אין לנו ספק שהטיפול יהיה מוצלח.

מסקנות: גובהה הסופי של הנערה הראשונה 149 ס”מ. תוספת של 14 ס”מ מתחילת הטיפול לעומת תוספת של 22 סמ בנערה השניה. תוצאות אלה צפויות ואינן מפתיעות.

דוגמה של טיפול בהורמון גדילה בילד ללא חוסר בהורמון גדילה: הילד הבא החל לקבל טיפול בהורמון גדילה של ביוטכנולוגיה בגיל 6 שנים. קצב גדילתו היה נמוך (3 סמ לשנה), הפער בגיל העצמות הלך וגדל. רמות הורמון הגדילה היו בתחום הנמוך של הנורמה. 10.5 שנות טיפול הביאו אותו להיות גבוה מאביו ב- 11 ס”מ. אין ספק שיש ילדים ללא חוסר בהורמון גדילה שניתן לשפר את גדילתם. ההחלטה לא צריכה להיות גורפת על כל הילדים הנמוכים. יש צורך בבחירה מושכלת.

עיכוב התבגרות לשם שיפור הגובה הסופי בילדים נמוכים.עם התבגרות רגילה , תוך תהליך ההתבגרות סחוס הגדילה עובר תהליך של התגרמות (הפיכה לעצם) שבסופו נגמרת הגדילה. על כן הגיוני, מבחינה תיאורטית, לעכב את תהליך ההתבגרות וסגירת מרכזי הגדילה של העצמות. טיפול זה נמצא עדיין בשלב מחקרי. המחקרים בשטח זה אינם רבים ותוצאותיהם שנויים במחלוקת. הניסיון הרב ביותר בנושא הוא טיפול לעיכוב ההתבגרות בבנות. מזה שנים רבות כבר מקובל בין האנדוקרינולוגים של הילדים שכאשר מעכבים את ההתבגרות בבנות לאחר גיל 10 התועלת לגובה הסופי אינה יעילה. לאחרונה הופיעו מאמרים בנושא זה המדגימים את השפעת עיכוב ההתבגרות על הגובה הסופי. המאמר האחרון שפורסם בנושא זה ב- NEJM (23-22)

קבוצת המחקר כללה 50 בני נוער (18 בנים) בגיל ממוצע של 1.3+12 שנים בבנות ו- 1.3+13 שנים בבנים. תחזית הגובה הסופי של הבנים לפני הטיפול היתה 155.6 סמ ושל הבנות 144.7 סמ. הנבדקים נכללו בקבוצת ה מחקר ללא קשר לגורם לקומתם הנמוכה, או לטיפול בהורמון גדילה. (מבין הסיבות לקומה הנמוכה יש לציין חסר בהורמון גדילה, קושינג, מדולובלסטומה לאחר טיפול, תסמונת Russell-Silver‏ ומצבים אחרים 24 מהנבדקים הוגדרו כקומה נמוכה אידיופטית. דהיינו לא נמצאה סיבה לקומתם הנמוכה. חלוקת המטופלים לקבוצות המחקר הייתה אקראית. למשתתפי קבוצה אחת (26 מטופלים) ניתן טיפול המעכב את ההתבגרות ( באגוניסט של  ‏LHRH‏ בארץ משתמשים בדקאפפטיל או דיפרלין) ‏24 נבדקים קבלו זריקות ללא כל חומר פעיל. הגובה סופי נמדד כאשר גיל העצמות התאים ל 16 שנים בבנות או 17 ‏שנים בבנים. כאשר הנבדקים הגיעו לגובהם הסופי נבדקה גם צפיפות העצם נבדקו גם היבטים פסיכולוגיים בעזרת שאלונים בהם היתה התיחסות ל הישגים בלימודים, והתאמה חברתית. משך עיכוב ההתבגרות בממוצע 3.5 שנים לעומת משך התבגרות של 2.1 שנים בקבוצת הבקרה.‏

עיכוב ההתבגרות גרם לצמיחה איטית יותר במטופלים ומשך הגדילה היה ממושך יותר (גיל 20.5 שנים). הקבוצה שלא קבלה חומר פעיל גמרה לגדול בגיל צעיר יותר (18 שנים). בני הנוער שהתבגרותם עוכבה הגיעו לגובה ממוצע של 7 ס”מ יותר מאלו שלא טופלו ‏‎153.9±9.5‎‏ לעומת ‏‎146.9±10‎‏ הגובה הסופי במטופלים היה באופן משמעותי מהגובה הצפוי ללא תלות ‏במין, בטיפול בהורמון גדילה, או בהימצאות סינדרום או סיבה לחסר ‏בהורמון גדילה. צפיפות העצם בחוליות ‏L2 ‎‏-‏L4 ‎‏, היתה נמוכה באופן משמעותי באלו שהתבגרותם עוכבה. ‏לא נמצא הבדל פסיכולוגי בין שתי הקבוצות. ‏

לסיכום עיכוב ההתבגרות למשך כ- 4 שנים עיכב את התקדמות גיל העצמות, והביא לשיפור הגובה הסופי במחיר של ירידה בצפיפות העצם.‏ מחקר זה מעודד מבחינת הישיגיו. אך, קבוצות המטופלים והביקורת הן מעורבות בילדים עם בעיות מגוונות ושונות (אין זה מחקר “נקי”) יש צורך במחקרים מבוקרים נוספים המגיעים לאותה תוצאה. כדי לאשר זאת כטיפול וודאי מומלץ.

טיפול משולב של הורמון גדילה ועיכוב התבגרות בילדים ללא חוסר בהורמון גדילה

כיוון שחלק מהחוקרים הביעו אכזבה מעיכוב ההתבגרות בלבד ומכיוון שתוך עיכוב ההתבגרות יורדת הפרשת הורמון גדילה ויורד קצב הגדילה הועלה הרעיון לעכב את ההתבגרות ובאותו הזמן לתת הורמון גדילה להאיץ את הגדילה. ע”י כך, ניתן תיאורטית, להאריך את תקופת הגדילה. רעיון תיאורטי זה נתון לויכוח כבר מספר שנים. ניתן להעריך את התוצאות של טיפול בגדילה, רק כאשר מגיעים לגובה הסופי. סיכום המחקרים שבוצעו עד היום בנושא זה הוא: עבודה משנת 1995 (בלדוצי) מתארת טיפול של 2-3 שנים ב- 10 בנות, בתום תקופת הטיפול החישוב הראה שהגובה הצפוי יהיה 146.2 לעומת 143.2 ס”מ לפני טיפול. אולם הגובה הסופי האמיתי שנמדד היה 144.6. מסקנה מעבודה זו, לא היה רווח משמעותי. אך יותר חשוב החישוב של הרווח העתידי לא עמד במבחן המציאות. לאנס ב- 1998 בטיפול של 30 חודש ( 7 בנות, 3 בנים), לא הראה כל תועלת בטיפול זה.

לעומת זאת בארסאנטי ב- 1997 טיפל ב- 14 בנות והראה שיפור בגובה הסופי. פסקוינו ב- 2000 טיפלה ב- 12 בנות והראתה שיפור של כ- 10 סמ. המגרעת של כל העבודות האלה היא שהקבוצות קטנות, מינון התרופה אינו אחיד, פרק הזמן בו ניתן הטיפול אינו אחיד ולעיתים קצר וקבוצת הביקורת אינה אקראית. על כן סיכום של הנושא שניתן בכנס שנערך באיטליה באוקטובר 2000 היה שאין מספיק הוכחות לאשר או לשלול טיפול זה. עבודה מבוקרת שבוצעה ע”י קסורולה ב- 1997 על 14 ילדים הראתה שיפור ממוצע של הגובה הסופי בכ- 6 ס”מ עבודה זו לא הייתה אחידה בסוג החולים ועל כן קשה לסמוך עליה.

העבודה האחרונה של קמפ 2001 היתה מבוקרת היטב 36 ילדים טופלו (24 בנות ו- 12 בנים שחולקו אקראית לקבוצה שתקבל טיפול משולב או רק הורמון גדילה. הטיפול נמשך 3 שנים, המטופלים עדיין לא הגיעו לגובה סופי תוספת הגובה החזויה בבנות 8 ס”מ ובבנים 10.4 סמ. אולם, הילדים עדיין לא הגיעו לגובה הסופי וכפי שהודגם יפה בעבודה של בלדוצי, שיפור התחזית אינו מעיד בביטחון על התוצאה הסופית. על כן, נכון להיום אין הוכחה החלטית שטיפול זה עוזר בוודאות. ממחקרים שלנו בנושא, לבחירת החולים יש השפעה על תוצאות המחקר.

באשר להחלטה מה לעשות?, האם לטפל? אני נוהג להאריך מה יהיה גובהו של הילד עם סיום הגדילה. האם יהיה מאד נמוך כך שגובהו יהיה מגבלה בחייו? אם כן אני משתדל להשיג שילוב ניסיוני זה. אם גבהו יהיה בנורמה הנמוכה או קרוב לה, אינני רואה כל הצדקה להכניסו לטיפול ניסיוני עם כל טיפוח הציפיות ועם האכזבה שתנחת עליו עם תום טיפול שיתכן ולא יהיה מוצלח מספיק.

רשימת המאמרים העוסקת בנושא זה מצ”ב:

REFERENCES

1) Volta C, Ghizzoni L, Buono T, Ferrari F, Virdis R, Bernasconi S. Final height in a group of untreated children with constitutional growth delay. Helv Paediatr Acta 1988; 43: 171-176.

2) Bramswig IH, Passe M, Holthoff ML, von Lengerke HI, von Petrykowski W, Schellong G. Adult height in boys and girls with untreated short stature and constitutional delay of growth and puberty: accuracy of five different methods of height prediction. I Pediatr 1990; 117: 886- 891.

3) La Franchi S, Harma CE, Mandel SH. Constitutional delay of growth: expected versus fmal adult height. Pediatrics 1991; 87: 82-87.

4) Ranke MB, Grauer ML, Kistner K, Blum WF , Wollmann HA. Spontaneous adult height in idiopathic short stature. Horm Res 1995; 44: 152-157.

5) Zadik Z, Chalew SA, Gilula Z, Kowarski AA. Reproducibility of growth hormone testing procedures: a comparison between 24-hour integrated concentration and pharmacological stimulation. J Clin Endocrinol Metab. 1990 ;71(5):1127-30.

6) Zadik Z, Mira U, Landau H. Final height after growth hormone therapy for peripubertal boys with a subnormal integrated concentration of growth hormone. Horm Res 1992;37: 150-155.

7) Radetti G, Buzi F, Cassar W, Paganini C, Stacul E, Maghnie M. Growth hormone secretory pattern and response to treatment in children with short stature followed to adult height. Clin Endocrinol (Oxf). 2003 Jul;59(1):27-33

8) Zadik-Z; Landau-H; Limoni-Y; Lieberman-E : Predictors of growth response to growth hormone in otherwise normal short children. J-Pediatr. 1992 Jul; 121(1): 44-8

9) Zadik Z, Chalew S, Zung A, Landau H, Leiberman E, Koren R, Voet H, Hochberg Z, Kowarski AA. Effect of long-term growth hormone therapy on bone age and pubertal maturation in boys with and without classic growth hormone deficiency. J Pediatr. 1994 Aug;125(2):189-95.

10) Loche S, Calnbiaso P, Setzu S, Carta D, Marini R, Borrelli P, Cappa M. Final height after growth hormone therapy in non-growth-hormone-deficient children with short stature. I Pediatr 1994; 125: 196-200.

11) Wit IM, Boersma B, de Muinck Keizer-Schrama SMPF, Nienhuist HE, Oostdijk W, Otten BI, Delemarre-Van de Waal HA, Reeser M, Waelkens III, Rikken B, Massa GG (Dutch Growth Hormone Working Group). Long- term results of growth hormone therapy in children with short stature, subnormal growth rate and nonnal growth hormone response to secretagogues. Clin Endocrinol 1995; 42: 365-372.

12) Hindlnarsh PC, Brook CGD. Final height of short normal children treated with growth hormone. Lancet 1996; 348: 13-16.

13) . Guyda HI. Growth hormone treatment of non growth honnone deficient subjects: The International Task Force [ITF] Report. Clin Pediatr Endocrinol 1996; 5: 11-18.

14) Bernasconi S, Street ME, Volta C, Mazzardo G and the Italian Multicentre Study Group. Final height in non- growth hormone deficient children treated with growth hormone. Clin Endocrinol1997; 47: 261-266.

15) Schmitt K, Blume1 P, Waldhor T, Lassi M, Tulzer G, Frisch H. Short-and long-term (final height) data in children with normal variant short stature treated with growth hormone. Eur I Pediatr 1997; 156: 680-683.

16) Buclis IC, Irizarry L, Crotzer BC, Shine BI, Allen L, MacGillivray MH. Comparison of final heights of growth hormone-treated vs. untreated children with idiopathic growth failure. I Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 1075-1079.

17) McCaughey ES, Mulligan I, Voss LD, Betts PR. Randomised trial of growth hormone in short normal girls. Lancet 1998; 351: 9&0-944.

18) Guyda HI. Four decades of growth honnone therapy for short children: what have we achieved? I C1in Endo- crinol Metab 1999; 84: 4307-4316.

19) Hintz RL, Attie KM, Baptista I, Roche A, for the Genentech Collaborative Group. Effect of growth hormone treatment on adult height of children with idiopathic short stature. N Engl I Med 1999; 340: 502- 507.

20) Wit IM. Growth hormone treatment of idiopathic short stature in KIGS. In: Ranke MB, Wilton P, eds. Growth Hormone Therapy 122

21) Coutant R, Rouleau S, Despert F, Magontier N, Loisel D, Limal JM: Growth and adulr height in GH treated children with nonaquired GH deficiency and idiopathic shoert stature: The influence of piyuitary magnetic resonance imaging findings.. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86: 4694-4654.

22) Yanovski J. A., Rose S. R., Municchi G., Pescovitz O. H., Hill ‎ S. C., Cassorla F. G., Cutler G. B. Jr . Treatment with a ‎ Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Agonist in Adolescents with Short Stature. N Engl J Med 2003; 348:908-‎‎917, 2003‎

23) Lee M. Is Treatment with a Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Agonist Justified in Short Adolescents? N Engl J ‎ Med 2003; 348:942-945, Mar 6, 2003

24) .Carel JC, Hay F, Coutant R, Rodrigue D, Chaussain JL. Gonadotropin-releasing honnone agonist treatlnent of girls with constitutional short stature and nonnal pubertal development. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3318-3322.

25) Job JC, Toublanc JD, Landier F. Growth of short nonnal children in puberty treated for 3 years with growth honnone alone or in association with gonadotropin- releasing honnone agonist. Honn Res 1994; 41: 177- 184

26) .Saggese G, Cesaretti G, Barsanti S, Rossi A. Combina- tion treatlnent with growth honnone and gonadotropin- releasing honnone analogs in short nonnal girls. J Pediatr 1995; 126: 468-473.

27) Balducci R, Toscano V, Mangiantini A, Municchi G, Vaccaro F, Picone S, Di Rito A, Boscherini B. Adult height in short nonnal adolescent girls treated with gonadotropin-releasing honnone analog and growth hormone. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 3596-3600.

28) Barsanti S. Federico G, Saggese G. Final height in short- normal girls treated with growth honnone plus GnRH- analogs. Further data on new cases and comparison with an untreated control group. Horn Res 1997; 48 (Suppl 2): 5.

 29) .Lanes R, Gunczler P. Final height after combined growth honnone and gonadotrophin-releasing honnone analogue therapy in short healthy children entering into nonnally timed puberty. Clin Endocrinol l998; 49: 197-202.

30) .Pasquino AM, Pucarelli I, Roggini M, Segni M. Adult height in short nonnal girls treated with gonadotropin- releasing honnone analogs and growth hormone. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 619-622.

31) Kamp D, Waelkens JJJ, et al. 2001 A randomized controlled trial of three years growth hormone and GnRH agonist treatment in children with idiopathic short stature and intrauterine growth retardation. J Clin Endocrinol Metab. 86.2969-2975.

32) Lanes R, Gunczler P. 1998 Final height after combined growth hormone and gonadotropin-releasing hormone analogue therapy in short healthy children entering into normally timed puberty. Clin Endocrinol. 49:197-202.

33) Balducci R, Toscano V, Mangiantini A, et al. 1995 Adult height in short normal adolescent girls treated with gonadotropin-releasing hormone analog and growth hormone. J Clin Endocrinol Metab. 80:3596-3600.

34) Pasquino AM, Pucarelli I, Roggini M, Segni M. 2000 Adult height in short normal girls treated with gonadotropin-releasing hormone analogs and growth hormone. J Clin Endocrinol Metab. 85:619-622.