פרופ’ מיכאל שכטר, מנהל היחידה למחקרים קליניים, מערך הלב, מרכז רפואי ע”ש חיים שיבא, תל השומר והפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל אביב

היום (11.11.23) התפרסם בכנס האיגוד הקרדיולוגי האמריקאי American Heart Association בפילדלפיה, ארה”ב, ופורסם בו זמנית בעיתון New England Journal of Medicine אחד מהחקרים החשובים, הנקרא

Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes (SELECT).

מדובר במחקר פרוספקטיבי, סמוי כפילות, עם התכשיר Semaglutide 2.4 מ”ג בזריקה SC  אחת לשבוע (תכשיר הרשום בארה”ב בשם Wegovy, חברת Novo Nordisk) לעומת פלצבו בחולים בני 45 שנה ומעלה עם מחלת לב (לפחות 2 חודשים מאוטם שריר הלב, שבץ מוחי או מחלת כלי דם היקפית) ועם BMI≥27 וללא סוכרת. הטיפול בחולים החל עם מינון של סמגלוטייד 0.24 מ”ג בזריקה SC פעם בשבוע בחודש הראשון ובכל חודש עלו במינון עד להגעה למינון המקסימלי של 2.4 מ”ג לשבוע.

Semaglutide = glucagon-like peptide 1 (GLP-1) agonist.

המחקר נמשך כ-3 שנים ונערך ב-44 מדינות בעולם. מעקב ממוצע אחר החולים היה  39.8±9.4 חודשים אחר מטרה ראשונית שהוגדרה מראש: משלב של תמותה מסיבות לבביות, אוטם שריר הלב ו/או שבץ מוחי.

ביחידה למחקרים קליניים במערך הלב בשיבא גויסו 110 חולים למחקר זה – היחידה נמצאת במקום הראשון בעולם במספר החולים שגויסו למחקר.

סה”כ נכללו במחקר 17,604 חולים, גיל ממוצע 61 שנים, כ 72% גברים, כ 2/3 לאחר אוטם שריר הלב, רובם שמנים עם BMI ממוצע של 33, עם רמת LDL  ממוצעת של 78 מ”ג/ד”ל, ול”ד סיסטולי 130 ממ”כ.
HbA1c  ממוצע של 5.8%.  כ-66% היו עם “טרום סוכרת”; כל החולים קיבלו טיפול מיטבי למחלות הלב עם סטטינים, נוגדי טסיות, חוסמי ACE וחוסמי ביטא.

החולים שקיבלו את התכשיר ה”אמיתי”, סמגלוטייד 2.4 מ”ג לשבוע, הפחיתו באופן משמעותי סטטיסטי 9.4% ממשקלם בשנתיים הראשונות לעומת 0.88% בקבוצת הפלצבו.

הממצא המרשם ביותר היתה ירידה משמעותית במשלב התוצאים הקליניים של תמותה לבבית/אוטם שריר הלב/שבץ מוחי ב-20% לעומת קבוצת הפלצבו. הירידה בתוצאים היא מעל ומעבר למידת הירידה במשקל של כ-9%.

לעומת זאת תוצאים משניים- לא נצפתה ירידה משמעותית סטטיסטית בתמותה קרדיווסקולרית (15%), אם כי נצפתה ירידה משמעותית סטטיסטית של 18% בשכיחות של אי ספיקת לב, 27% בסכנה לאוטם לב חוזר, וכן 19% מוות מכל סיבה.

הסיבה לירידה בתוצאים הקליניים היא כנראה שילוב של הפחתה משמעותית בפרמטרים קרדיו-מטבולים, מעבר לירידה במשקל, כגון שיפור ב HbA1C, ירידה משמעותית באלמנטים הדלקתיים כמו CRP, ירידה בלחץ דם סיסטולי ודיאסטולי, ושיפור בערכי שומני הדם. לציין שתרופת המחקר שיפרה באופן משמעותי את הרגשת החולים במחקר לעומת הפלצבו בהתאם לשאלוני איכות חיים שהחולים מילאו.

כאמור הירידה בתוצאים העיקריים של המחקר לא היו רק כתוצאה מהירידה במשקל.

תופעות לוואי עיקריות SAE היו שכיחות יותר בקבוצת הפלצבו לעומת קבוצת הטיפול (36% לעומת 33%).
אולם תופעות לוואי שהביאו להפסקת תרופת המחקר היו ב 16.6% בקבוצת הטיפול לעומת 8.2% בקבוצת הפלצבו, לרוב תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות כפי שרואים בתכשירים אלה.
אבני כיס מרה היו שכיחים יותר בקבוצת הטיפול מאשר בקבוצת הפלצבו (2.8% לעומת 2.3%).

לא היה סיגנל לשכיחות יתר של מחלות ממאירות, דלקת הלבלב או להפרעות כיליתיות.

לאחר שנתיים של טיפול 77% מהחולים היו עם מינון מלא (סמגלוטייד 2.4 מ”ג לשבוע) ו-23% עם מינון מופחת של תרופת המחקר.

לאור הפנדמיה של שכיחות ההשמנה בארה”ב ובעולם יש חשיבות רבה ביותר לתוצאות מחקר זה. למעלה מ-50% בארה”ב שמנים ולמעלה מ-70% נמצאים בעודף משקל.

מחקר זה הוא מחקר עם חולים במניעה משנית ולכן לא ניתן להסיק לגבי מניעה ראשונית. כמו כן במחקר נכללו כ-25% נשים בלבד.

יש לזכור שמדובר במחקר הגדול ביותר בסוגו עם התכשיר סמגלוטייד 2.4 מ”ג ועם מעקב ארוך מאוד יחסית. בנוסף לא נצפו יותר תופעות לוואי משמעויות SAE  בתרופת המחקר לעומת הפלצבו.  עם זה, 16% בקבוצת הסמגלוטייד לעומת 8% בקבוצת הפלצבו הפסיקו את תרופת המחקר בשל תופעות לוואי, בעיקר גסטרואינטסטינליות – מספר לא מבוטל של חולים.
התכשיר סמגלוטייד 2.4 מ”ג ניתן במחקר זה במינון גבוה יחסית בהשוואה למינון הניתן בחולים סוכרתיים (0.5-1 מ”ג לשבוע).

כל החולים במחקר היו מטופלים היטב לגורמי סיכון כגון שומני הדם ויתר לחץ דם, וקיבלו טיפול מיטבי למניעה משנית. לכן הירידה של 20% בתוצאים העיקריים, למרות שהחולים היו מטופלים היטב לגורמי סיכון, מעצימה את החשיבות של הטיפול בתכשיר זה בחולים עם מחלת לב טרשתית ללא סוכרת ועם משקל עודף/השמנה. ההורדה בתמותה הכוללת וכן הירידה במשלב התוצאים דומה לאלה של טיפול בסטטינים ואף עולה עליהם בהתחשב בעובדה שהחולים במחקר זה קיבלו טיפול מיטבי לגורמי הסיכון. יתר על כן הקווים של כל עקומות ההשרדות נפרדו מייד בהתחלה ולא כעבור חודשים, דבר שמעיד על גורמים נוספים, מעבר לירידה במשקל, שמערבים ביעילות הסמגלוטייד, כגון שיפור בתפקוד האנדותל, שיפור במדדים האינפלמטורים, שיפור בפקטורים הקשורים בתפקוד הטסיות וכן בפרמטרים הקרדיומטבולים של החולים. בטיפול עם סטטינים יש ירידה בשומני הדם אולם החולים לא מרגישים זאת מייד. ואילו עם סמגלוטייד 2.4 מ”ג לשבוע החולים גם מרגישים היטב את הירידה במשקל, יש שיפור באיכות החיים (לפי שאלוני איכות חיים) ולכן החולים נהנים יותר מהתכשיר תרתי משמע.

אין ספק לחשיבות השימוש בתכשיר ה-Semaglutide 2.4  מ”ג בקרב חולים אלה במניעה משנית. עם זאת השאלה החשובה – מה המחיר לטיפול לשנה עבור חולים אלה והאם ניתן להכניסו לסל הבריאות. מחקר זה מראה שלתכשיר זה יש חשיבות מבחינת בריאות הציבור ובאם העלות של התכשיר תהיה סבירה, אין ספק שיש מקום להכניסו לשימוש בחולים אלה.

Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes
November 11, 2023
DOI: 10.1056/NEJMoa2307563

SELECTing Treatments for Cardiovascular Disease — Obesity in the Spotlight
Editorial
November 11, 2023
DOI: 10.1056/NEJMe2312646