מאת ד”ר בן פודה שקד

ממחקר חדש אשר פורסם בגיליון ינואר של ירחון American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine עולה כי הקידוד הגנטי ל-Phosphoserine Phsphatase (PSPH) הינו מוגבר ברקמת השקדים של ילדים עם דום נשימה חסימתי בשינה (Obstructive Sleep Apnea, OSA). לדברי החוקרים, עיכוב ה-PSPH מביא לירידה בפרוליפרציה של הלימפוציטים ומגביר את המוות התאי, דבר העשוי אולי לשמש בעתיד כאסטרטגיה טיפולית לא-ניתוחית בילדים אלו.

החוקרים מסבירים כי דום נשימה חסימתי בשינה (OSA) מערב עד ל-3% מהאוכלוסיה הפדיאטרית וקשור בתחלואה מטבולית, קרדיווסקולארית ונוירוגוקניטיבית. על אף שמחקרים קודמים הראו שעישון, אלרגיות וזיהומים נשימתיים עשויים לתרום להיפרטרופיה אדנוטונסילארית, הרי שלא ברורים המנגנונים העומדים בבסיסה. הטיפול המקובל בילדים עם OSA הינו הסרה כירורגית של השקדים והאדנואידים, על הסיכון, הכאב והעלות הכרוכים בכך.

לדברי החוקרים, עד היום לא ברור מדוע וכיצד הרקמות האדנוטונסילאריות גדלות, הן פיזיולוגית והן פתולוגית. הם מציינים כי יתכן וגורמים אינטרינזיים הקשורים במערכת החיסון ובמבנה דרכי האוויר מקדמים את גדילת הרקמות הללו בהיעדר גורמים אחרים, וכי שיעור ניכר מהילדים חווים זיהומים חוזרים בשקדים גם מבלי לפתח דום נשימה חסימתי בשינה.

החוקרים מוסיפים כי ישנם ילדים עם אלרגיות תכופות או זיהומים מרובים אשר אינם מפתחים היפרטרופיה אדנוטונסילארית ארוכת טווח, ואולם לעיתים קרובות יותר נתקלים במרפאה במצב ההפוך, ילדים עם בעיות נשימתיות תכופות המראים שקדים ואדנואידים גדולים, כך שנראה שיתכן וישנה פרה-דיספוזיציה גנטית הן להתפתחות של אלרגיות והן להשפעה על השקדים.

אוכלוסיית המחקר הראשונית במחקר זה כללה ילדים בגילאי 6 עד 11 שנים, אשר אותרו וגויסו למחקר בטרם נותחו, ואשר עברו לאחר מכן טונסילקטומיה במרכז הרפואי. שמונה עשרה הילדים עם OSA היו חולים עוקבים, ללא השמנת יתר, אשר אובחנו באמצעות בדיקות פוליסומנוגרפיות. קבוצת הביקורת הותאמה על פי גיל, מין ומוצא אתני וכללה 18 ילדים עם זיהומים נשימתיים (Respiratory Infections, RI) תכופים (לפחות חמישה זיהומים טונסילאריים במהלך שישה חודשים אשר הצריכו טיפול אנטיביוטי) אולם ללא הפרעות בשינה.

החוקרים ביצעו מעקב אחר ניתוח RNA ב-Microarray מרקמת השקדים של כל 36 הילדים המשתתפים במחקר, וזאת באמצעות Gene set enrichment analysis, במטרה לזהות מערכי גנים המועשרים ברקמת השקדים בילדים עם OSA. מבין 1,800 מסלולים שנבדקו, נמצאו 22 מערכי גנים המועשרים ברקמת ה-OSA, ולא נמצאו כאלו ברקמת ה-RI. מערכי הגנים שנמצאו כמועשרים השתייכו למספר קטגוריות תפקודיות, כשגנים המעורבים בפרוליפרציה היו השכיחים ביותר (וכללו 564 גנים).

ניתוח מורכב של ה-connectivity והביטוי הדיפרנציאלי צמצם את החיפוש ל-69 גנים, לרבות כמה גנים הקשורים ברגולציה, איתות דלקתי או צמיחת רקמות. החוקרים התמקדו במיוחד בשני גנים שהראו מובהקות סטטיסטית, והם DUSP1 ו-PSPH, שני גנים המקודדים לפוספטאזות בחלבונים. צביעות אימונוהיסטוכימיות של תרביות רקמה טונסילארית הראו כי ביטוי חלבון ה-PSPH ממוקם ב-germinal centers והינו שופע יותר ברקמת OSA לעומת רקמת RI.

בנוסף, מצאו החוקרים כי טיפול בתרביות הרקמה במינונים הולכים וגוברים של מעכבי ה-Protein phosphatase, Okadaic acid או Calyculin A, הביא לירידות תלויות-מינון בפרוליפרציית התאים בשש תרביות רקמה מחולי OSA בהשוואה לחולים מקבוצת הביקורת (כאשר עבור כל שלושת המינונים שנבדקו של חומצה אוקדאית, p < 0.05; ועבור כל שלושת המינונים שנבדקו של Calyculin A, p < 0.01). השפעת הטיפול במעכבים אלו על שש תרביות רקמה מחולי RI לא הייתה משמעותית.

באשר לאפשרות של טיפולים עתידיים לא-ניתוחיים לילדים עם דום נשימה חסימתי בשינה, מזכירים החוקרים מחקרים קודמים אשר הראו שהשתקת (Knockdown) הביטוי של PSPH בעכברים הביאה לעיכוב הפרוליפרציה של תאי גזע עצביים. מקרה יחיד של חסר ב-PSPH אשר דווח בילד כלל עיכוב בגדילה ופיגור פסיכו מוטורי וכן מומים מולדים במבנה הפנים, כמו גם ירידה בפעילות PSPH בלימפובלסטים ובפיברובלסטים. לפיכך, עיכוב סיסטמי של PSPH אינו מתאים, הם מדגישים.

החוקרים מסבירים כי הרעיון של עיכוב ה-PSPH או השתקתו (Knockdown) יצריך לפיכך מערכת סלקטיבית ומכוונת-מטרה דוגמת Liposome construct spray או סוגים אחרים של נשאים להעברת התרופה אשר יאפשרו את העברתה באופן הממוקם ומוגבל לרקמות המעורבות ואינו סיסטמי. לדבריהם, יתכן וניתן יהיה לפתח אסטרטגיות אחרות על מנת להגביל את התרופות, ה-siRNA או שיטות Knockdown אחרות לתאים הספציפיים בתוך השקדים והאדנואידים.

מומחה בתחום שנתבקש להגיב לפרסום הדברים מציין כי יהיה צורך במחקרים קליניים על מנת לבחון שמא ההשפעה של טיפול מכוון-מטרה המתמקד ב-PSPH מעכבת את ההיפרטרופיה האדנוטונסילארית בלבד, או גורמת בנוסף לנזק לפרוליפרציה של תאי גזע תקינים. סוגיה נוספת אותה מעלה המומחה הינה שאלת הגיל בו יש להשתמש בתכשירים אלו כנגד PSPH. החוקרים מסכימים כי עבודתם זו הינה בגדר הוכחת התפישה, וכי יש צורך במחקרים נוספים על מנת לזהות באיזה גן או גנים יש למקד את הטיפול לשם קבלת תוצאות מיטביות.

Am J Respir Crit Care Med 2010

לידיעה במדסקייפ