תוצאות מפורטות של GI (מערכת העיכול) ממחקר MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-Term) המשווה את המעכב של COX-2 החדש של Merck etoricoxib (Arcoxia) עם diclofenac, פורסמו במהדורת פברואר של Lancet, והראו משמעותית פחות אירועים קליניים לא מסובכים של GI עליון עם טיפול ב-etoricoxib. יתרון זה נשמר בחולים, שלוקחים PPI (מעכבי משאבת פרוטונים) או מינון נמוך של Aspirin. לא נמצא הבדל באירועי GI המסובכים.

בעוד שלדברי החוקרים, הירידה באירועי GI העליון הלא מסובכים חשובה, מאמר מערכת טוען אחרת, באומרו כי היתרונות של etoricoxib במערכת העיכול אינם גדולים ועשויים להיות לא רלוונטיים קלינית.

התוצאות העיקריות של מחקר MEDAL, המתמקד בבטיחות קרדיווסקולרית, פורסמו בשנה שעברה ומצאו כי שתי התרופות דומות בנוגע לאירועים קרדיווסקולריים תרומבוטיים. יש לציין כי היה דיון בנוגע לשימוש ב- diclofenac, אשר היה סלקטיבי ל-COX-2 לעומת תרופות NSAIDs אחרות ועל כן יכול להיות קשור בעצמו עם עליה בשיעור של אירועים קרדיווסקולריים.

האם היתרון במערכת העיכול משתלם ?

התוצאות של מחקר MEDAL חשובות באופן, שמעכבי COX-2 פותחו לשם הורדת תופעות לוואי ב-GI הקשורות עם שימוש ב- NSAIDs. המחקר מספק מידע רב בנושא ובנוגע לשאלה של בטיחות קרדיאלית. האם היתרונות ב-GI משתלמות ? זה נושא אחר לדיון.

אחד מחוקרי MEDAL מדגיש כי למרות שאירועי GI עליון מסובכים לא ירדו עם טיפול ב- etoricoxib, עדיין רוצים את היתרון של הורדת אירועי GI עליון לא מסובכים. אומנם אירועים אלה אינם מסכני חיים, אך יש להם השפעה על המטופל, הם דורשים מעקב נוסף, שינוי טיפול ואולי גם אנדוסקופיה. הדבר אולי לא כל כך רלוונטי קלינית כמו דימום המאיים על החיים, אך הוא עדיין רלוונטי.

אך מחברים של מאמר מערכת לא מסכימים. על פי תוצאות מחקר MEDAL הם חישבו, שהיה צריך לטפל ב-259 מטופלים ב- etoricoxibבמקום ב- diclofenac למשך 18 חודש כדי למנוע אירוע GI לא מסובך אחד. לא בטוח שזה שווה את המאמץ. המספר המקובל, כל שהטיפול יהיה משתלם עומד על טיפול ב-8 עד 15 מטופלים כדי למנוע אירוע אחד.

בנוסף, הם לא רואים עדות טובה לכך, ש- etoricoxib מוריד תופעות לוואי ב-GI בצורה משמעותית ומחקר MEDAL לא משנה זאת. מחקר MEDAL הוא שילוב של שלושה מחקרים שונים הכוללים כמעט 15,000 מטופלים ועדיין רואים רק אפקט קל על תלונות GI.

אחד מחוקרי MEDAL הדגיש כי בעוד שמחקרים קליניים הראו פחות אירועים קליניים של GI עליון בטיפול במעכבי COX-2 בהשוואה לטיפול ב-NSAID, אף אחד מהם לא תואם את הרפואה האמיתית היות וטיפולים המגנים עם GI, כגון PPI, לא הורשו לשימוש באותם מחקרים. בנוסף, לא ידוע לבטח מה האפקט של הוספת מינון נמוך של אספירין על האפקטים ב- GI של מעכבי COX-2. מידע נוסף על נושאים אלה יכול להילקח ממחקר MEDAL, שהשווה etoricoxib ו- diclofenacב-34,701 מטופלים עם דלקת פרקים ואוסטאו ארתריטיס במשך מעקב ממוצע של 18 חודש, שבו עודדו מטופלים עם גורמי סיכון ב-GI להשתמש בטיפול מגן של PPI ואלה עם סיכון קרדיווסקולרי להשתמש במינון נמוך של אספירין.

התוצאות מראות כי הסך של אירועים קליניים של GI עליון היו משמעותית פחות נפוצים עם etoricoxib בהשוואה ל- diclofenac, אך לא היה הבדל מבחינת אירועים מסובכים. נעשה שימוש בו זמנית ב-PPI בלפחות 75% מתקופת המחקר על ידי 40% מהמטופלים ובמינון נמוך של אספירין ב-33% מהמטופלים, כאשר האפקטים של הטיפול לא השתנו משמעותית במטופלים אלה. ניתוח נוסף הראה, ש- etoricoxib הוריד את הסיכון לאירועי GI עליון לא מסובכים בהשוואה ל- diclofenac בקרב מטופלים הלוקחים מינון נמוך של אספירין בצורה קבועה. אך סדר הגודל של יתרון ב-GI עשוי להיות ירוד בעת שימוש במינון נמוך של אספירין.

מאמר מערכת מזהיר

כותבי המאמר מזהירים בנוגע למחקר. הם מציינים כי רעילות GI לא הייתה המשתנה העיקרי במחקר MEDAL וכי ייחוס יתרונות למשתנים משניים עשוי להיות בעייתי. קבוצות המטופלים במחקר MEDAL חולקו על פי גורמי סיכון קרדיווסקולרי ולא על פי גורמי סיכון של GI עליון, שזה מקור אפשרי להטיה. בנוסף, במחקר הרשו למטופלים לקחת PPI או מינון נמוך של אספירין ולכן הקבוצות לא חולקו בצורה רנדומאלית. בנוסף, במחקר עודדו מטופלים בסיכון גבוה לאירוע קליני של GI להשתמש ב-PPI, דבר שיכול להביא לבלבול.

כמו כן, עולה השאלה, מדוע אין יתרון בשיעור אירועי GI מסובכים בעת טיפול ב- etoricoxib. מחלת כיב פפטי היא רצף החל מפגם מוקוזלי נפרד למחלה גלויה עם התכייבות פפטית ודימום ואפילו פרפורציה. תרופה המונעת מחלה לא מסובכת, צפוי שגם תוריד תופעות בלתי רצויות קשות, כגון דימום ופרפורציה, אך היא לא.

השאלה האמיתית היא אם מעכבי COX-2, כגון etoricoxib, בטוחים יותר מהוספת PPI לטיפול סטנדרטי ב-NSAID. היתרון של PPI שהוא פחות יקר, עם פחות פוטנציאל של רעילות ללב ויתרונות במונחים של הורדת דיספפסיה, אך כדי לאשר זאת יש צורך במחקר רנדומאלי חדש. מחקר MEDAL לא מאפשר תשובה מוחלטת לשאלה זו.

באיזה תרופה להשתמש ?

Heartwire שאל את מחבר מאמר המערכת וחוקר במחקר MEDAL באיזה תרופה להשתמש. נציג מחקר MEDAL ענה כי למעכבי COX-2 יש תפקיד במטופלים עם גורמי סיכון ב-GI היות ומחקר MEDAL מראה כי ל-etoricoxib יש יתרונות מסוימים ב-GI על פני  diclofenac וכי הסיכון התרומבוטי דומה. ככל שהיתרונות ב-GI גדולים יותר במטופלים עם סיכון GI גדול יותר יש יותר צורך בשימוש במעכבי COX-2. בעוד שמחבר המאמר מעדיף שימוש ב-NSAID ו-PPI היות ו-PPI מוריד שיעור דיספפסיה.

Lancet 2007; 369:46573

לידיעה במדסקייפ