נתחיל בסיפור מקרה שמדגיש בעיה קלינית שכיחה, נציג מספר אסטרטגיות טיפוליות  עם ההוכחות להן ונסיים בהמלצת המחבר.

בת 53 עם אסטמה ודלקת ריאות מולטילוברית, אושפזה בשל כשל נשימתי. בוצעה אינטובציה והוחל טיפול באנטיביוטיקה, אלבוטרול ומתילפרדניזולון.

בקבלתה נמדדה רמת גלוקוז של 183 מ”ג%. לאחר 3 שעות בטיפול נמרץ עלתה רמת הגלוקוז ל-264מ”ג% . ברקע אין סוכרת.

האם יש לטפל בהיפרגליקמיה שלה? ואם כן, איך?

הבעיה הקלינית

עד לאחרונה, היפרגליקמיה במאושפזים נחשבה כחלק מתסמיני המחלה. עדויות שבמצבים מסויימים, טיפול אגרסיבי משפר את התוצאות הקליניות, הגבירו את תשומת הלב לטיפול בהיפרגליקמיה במהלך אשפוז.

הקשר בין היפרגליקמיה ותחלואה, מורכב. היפרגליקמיה שכיחה במאושפזים בשל רמה גבוהה יחסית של הורמוני סטרס. מודלים נסיוניים הראו שהיפרגליקמיה קשה (מעל 250 מ”ג%) הרסנית למערכת הווסקולרית, ההמודינמית והאימונית. מספר עבודות רטרוספקטיביות הדגימו קשר בין היפרגליקמיה ובין החמרה קלינית במאושפזים. רמת הגלוקוז לאחר ניתוח לב מהווה גורם מנבא חזק לזיהומים. רמת גלוקוז גבוהה בקבלה של  סוכרתיים בשל אוטם חריף, קשורה באופן משמעותי לעליה בתמותה באשפוז ובמהלך השנה הראשונה. ממצאים דומים קיימים גם לגבי ניתוחים רגילים, CVA ובמאושפזים במחלקות לטיפול נמרץ  ומתייחסים לסוכרתיים וללא סוכרתיים. הקשר בין היפרגליקמיה ותמותה נשאר מובהק גם לאחר התאמה לחומרת המחלה. אך הקשר החזק לא מבהיר מה גורם למה.

האם הגלוקוז הגבוה משמש כפקטור המחמיר את התוצאות, או שהוא מהווה סמן לתחלואה קשה יותר ?

אם היפרגליקמיה בעצמה מהווה גורם מזיק, יש מקום לטיפול אגרסיבי. חשוב לזכור  שמתן אינטנסיבי של אינסולין הינו יקר בכסף, בזמן וגם בתופעות לואי כגון היפוגליקמיה עם נזקים הפיכים, אך גם קבועים.

מהן ההוכחות שאיזון גלוקוז אינטנסיבי במהלך אשפוז משפר את התוצאות הקליניות?

אסטרטגיות ועדויות

בוצעו מס’ מחקרים להערכת טיפול אגרסיבי בהיפרגליקמיה במחלקות טיפול נמרץ, אך הם בוצעו באוכלוסיות שונות (סוכרתיים ולא סוכרתיים) ובשיטות שונות (ערכי מטרה שונים, צורות שונות של מתן אינסולין וכו’). ווהתוצאות אינן אחידות.

במחקר תצפיתי נבדקו  1,499 חולי טיפול נמרץ לאחר ניתוח לב פתוח, שקיבלו אינסולין תוך ורידי עם ערכי מטרה של 150 עד- 200 מ”ג% במהלך 24 השעות הראשונות מהניתוח. קבוצה זו השוותה למטופלים היסטורים שטופלו לפי טבלאות אינסולין (מתן אינסולין לפי טבלה). בקבוצת הטיפול האינטנסיבי היתה ירידה משמעותית בשכיחות זיהום סטרנלי עמוק (0.8% לעומת 2%). הבעיה – מסקנת המחקר נפגעת מחוסר הרנדומליות, יתכן שהשיפור בתוצאות נבע משיפורים אחרים בטיפול ולא רק איזון רמות הגלוקוז. מחקרים קטנים יותר רנדומלים ולא רנדומלים  הדגימו תוצאות דומות לאחר ניתוחי לב.

מחקר ה- DIGAMI , ראשי תיבות של Diabetes Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction בדק 620 סוכרתיים שעברו ארוע קורונרי חריף. המטופלים חולקו באופן רנדומלי לקבוצת איזון הדוק של רמות הגלוקוז ולקבוצת איזון קונבנציונלי. האיזון ההדוק נעשה ע”י  אינסולין תוך ורידי במשך 24 שעות ראשונות ובהמשך הזרקות תת עוריות מרובות, באשפוז ובמשך 3 חודשים ראשונים מהשחרור. ערכי המטרה היו בין 126 ל- 196גר’ %. בקב’ האיזון ההדוק ממוצע הגלוקוז ליום היה 173מ”ג% לעומת 211 מ”ג% בקבוצה הקונבנציונלית. התמותה לאחר שנה בקב’ האיזון ההדוק היתה נמוכה ב- 29% מהתמותה בקב’ הקונבנציונלית  (18.6% לעומת 26.1%) ונשארה נמוכה סיגניפיקנטית גם במעקב של 5 שנים.

מבנה  המחקר לא איפשר להפריד בין השפעת האיזון ההדוק הראשוני והשפעת האיזון ההדוק ההמשכי עד ל- 3 חודשים מהשחרור, בשל כך  בוצע מחקר DIGAMI-2 שבו חולקו 1,253 סוכרתיים ל- 3 קבוצות:

קבוצה ראשונה קיבלה טיפול אינטנסיבי לאיזון הגלוקוז במהלך האשפוז וב- 3 חודשים ראשונים לשחרור, קבוצה שניה במהלך האשפוז בלבד, וקבוצה שלישית טיפול קונבנציונלי. לא נמצאו הבדלים משמעותים בתמותה ובסיבוכים וכמעט ולא היו הבדלים ברמות הגלוקוז בין הקבוצות. המחקר נעדר עצמה סטטיסטית ולכן לא ניתן היה ללמוד ממנו דבר.

מחקר רנדומלי על 1,548 מאושפזים בטיפול נמרץ כירורגי, מתוכם 13% סוכרתיים השווה איזון הדוק מתן אינסולין תוך ורידי עם ערכי מטרה בין 80 ל- 110 מ”ג%, לאיזון פחות הדוק, מתן תוך ורידי של אינסולין רק כשרמת הגלוקוז עלתה מעל 215 מג”%. המחקר הדגים ירידה של 42% בתמותה וירידה משמעותית  בארועי ספטיסמיה, בצורך לדיאליזה, הנשמה, וערויי דם.

מחקר אחר שכלל 1,200 מטופלים בטיפול נמרץ פנימי השתמש באותו פרוטוקול:  התוצאות היו פחות ברורות. סך התמותה במהלך האשפוז לא ירד באופן משמעותי (37.3% לעומת 40% לא מובהק), אך איזון הדוק כן הוריד את שכיחות הסיבוכים, משך ההנשמה והביא לשחרור מוקדם יותר.

במחקר זה, ארועי היפוגליקמיה (פחות מ- 40 מ”ג%) היו שכיחים יותר באופן מובהק בקבוצת האיזון ההדוק, ללא עליה בהתכווצויות או פגיעה ביציבות ההמודינמית,  אך המשמעות של ארועי היפוגליקמיה בחולים קריטים אינה ידועה ובמחקר אחר שבוצע בטיפול נמרץ פנימי, היפוגליקמיה היוותה גורם מנבא עצמאי לתמותה.

גישה שמרנית יותר לאיזון הדוק נעשתה בטיפול נמרץ כירורגי + פנימי. האינסולין הוזרק תת עורית במטרה להחזיק את הרמה מתחת ל- 140 מ”ג%. כשרמות הגלוקוז עלו מעל 200 מ”ג% האינסולין ניתן דרך הוריד.

התמותה בטיפול ההדוק היתה נמוכה באופן משמעותי יחסית למטופלים היסטורים ששימשו כקב’ ביקורת. (14.8% לעומת 20.9% מובהק).

אין מידע ממחקרים מחוץ למחלקות טיפול נמרץ.

גורמים המשפיעים על אסטרטגיות טיפוליות:

גורמים רבים משפיעים על העמידות לאינסולין ויכולת הפרשת האינסולין במאושפזים. חומרת המחלה, טיפולים תרופתיים (בעיקר גלוקוקורטיקואידים ופרסורים) ותזונת החולה. קשה להעריך את תזונת המטופל במהלך האשפוז בעיקר כשטיפולים ובדיקות שונות לעיתים תכופות מתערבות בלוח הזמנים של הארוחות ומתן התרופות. כל אלה מקשים על שמירת רמות הגלוקוז בחולה מאושפז.

חשוב מאוד לדעת אם מדובר במטופל סוכרתי ואיזה סוג סוכרת יש לו (לסוכרת מסוג 1 יש סיכון מוגבר לקטוזיס) ואיזה טיפול לסוכרת קדם לאשפוז. מצבו התזונתי של המטופל חשוב לקביעת טיפול בזאלי לעומת פרנדיאלי, איזון הסוכרת טרום האשפוז, יקבע את אגרסיביות הטיפול הראשוני וההמשכי.

מידע על איזון הגלוקוז טרם האשפוז מתקבל מבדיקת המוגלוביןA1c עם האשפוז. מידע זה יכול גם לגלות סוכרת שלא היתה ידועה קודם לכן.

תכשירים פומיים:

בד”כ, נוח יותר להשתמש באינסולין בזמן אשפוז בשל יכולת טיטרציה מהירה וחוסר הגבלה בכמויות.  בקבוצות מאוד סלקטיביות, בעיקר במטופלים יציבים שיכולים לאכול באופן רגיל, יש הגיון להמשיך במתן טיפול פומי אם הוא פעל היטב קודם לאשפוז. יש לשים לב בעיקר למטופלים שנוטלים מטפורמין בשל הסיכון במצבי אי ספיקה כליות,  אי ספיקה לב או צורך בהדמייה עם חומר ניגוד רדיוגראפי. יש להפסיק טיפול בתיאזולידינדיונים במקרים של אי ספיקה לב או הפרעה בתפקודי כבד (אפילו אם הופיעו לאחר הפסקתו), ההשפעה ההיפוגליקמית של תרופות מקבוצה זו יכולה להמשך מס’ שבועות.

במטופלים שאינם אוכלים באופן סדיר, הסולפונילאוריאות (המגבירים הפרשת אינסולין) מסוכנים, ומעכבי האלפא גלוקוזידאז חסרי השפעה. במטופלים עם הגבלה קלורית יש להפחית במינון התרופות הפומיות.

במקרים, השכיחים יחסית, בהם רמת הגלוקוז באשפוז גבוהה או איזון הגלוקוז מידרדר תוך כדי אשפוז, יש להתחיל טיפול באינסולין.

אינסולין

במחלקות לטיפול נמרץ, נוהגים לתת אינסולין לוריד על פי אלגוריתם קבוע. ישנם מספר פרוטוקולים, היעילים יותר מתייחסים לקצב השינוי ברמות הגלוקוז. להפחתת הסיכון להיפוגליקמיה יש לנטר בתכיפות (בד”כ כל שעה) את רמות הגלוקוז. כשמצב החולה משתפר, עוברים לזריקות תת עוריות כשהמינון האחרון ישמש כמינון היומי ואותו מחלקים למינון אחזקה ומינון פרנדיאלי. לעיתים (בעיקר בסוכרת מסוג 1) יש צורך בחפיפה בין שתי צורות מתן האינסולין.  חולי סוכרת מסוג 2 שצורכים פחות מ-  2 יחידות אינסולין לשעה זקוקים למשטר פחות קפדני וחלקם יסתדרו עם תכשירים פומיים.

במחלקות אשפוז רגילות, נהוג עדיין להשתמש בשיטת הטבלאות (קביעת מינון האינסולין לפי רמת הגלוקוז שנמדדה בדם). השיטה אינה מספקת לסוכרת מסוג 1 שזקוקים למינון בזאלי למניעת קטוגנזה. איזון טוב יותר יתקבל משיטות עם צפי עתידי. מתן אינסולין בזאלי (בינוני או ארוך טווח) עם אינסולין מהיר פעולה לפני הארוחות.  אינסולין מהיר פעולה (ליספרו, הומלוג, הומולין (R   יש לתת מיד לפני הארוחות, רצוי כשמגש האוכל כבר אצל המטופל. אינסולין רגולר יש לתת כ- 30 דקות לפני הארוחה, משימה קשה לעיתים במחלקה עמוסה. האינסולין מהיר הפעולה עדיף לשיפור האיזון הפוסט פרנדיאלי. במטופלים שאינם אוכלים בצורה מסודרת, יש לתת רק את האינסולין המהיר ורצוי לאחר הארוחה לפי כמות המזון שאכל.

היפרגליקמיה שנמדדה לפני הארוחה מתוקנת ע”י תוספת אינסולין למינון הפרנדיאלי של אותה הארוחה.

התוספת משתנה לפי הרגישות לאינסולין, סוכרתים מסוג 1 או אנשים שצורכים מינון יומי קטן, יזדקקו לתוספת קטנה יחסית לאנשים שמנים שצורכים מינון יומי גבוה (מעל 30 יחידות) או מטופלים בקורטיקוסטרואידים. הרגישות לאינסולין יכולה להשתנות במהירות עם שיפור במחלה הבסיסית.

כעקרון, בסוכרת מאוזנת היטב, היחס בין האינסולין הבזאלי לפרנדיאלי הינו 1:1. המינון הבזאלי מותאם לפרופיל הגלוקוז הכללי.  בטיפול בלבמיר או לנטוס, האיזון יתבסס על רמת הגלוקוז בצום הבוקר. במטופלים המקבלים NPH האיזון יתבסס על רמת הגלקוז בצום הבוקר או הרמה לפני ארוחת הערב. בזמן הטיטרציה מקובל להוסיף למינון הבזאלי 50%   מסך התיקון של היום הקודם. איזון מינונים פרנדיאלים מבוסס על רמות גלוקוז לאחר ארוחת הצהריים ולקראת שינה. כל תיקון יבוצע לאחר הערכת התגובה למינונים הקודמים. חשוב לבצע הערכה מחדש של צרכי האינסולין לאחר כל שינוי במצב התזונתי.

במצבים של היפרגליקמיה לא קשה, או צפי שחרור קרוב ניתן להסתדר עם טיפול פחות אגרסיבי כגון איסולין בזלי בלבד (לנטוס פעם ביום, לבמיר פעמיים ביום או NPH פעמיים ביום) או תערובות אינסולין מוכנות שמכילות אינסולין קצר טווח עם אינסולין בעל טווח בינוני כגון 3070.

כשמטופל באינסולין אינו אוכל יש לספק את הצרכים הבזלים ע”י אינסולין רגולר כל 6 שעות לפי הצורך. טיפול זה הכרחי בחולי סוכרת סוג 1 ורצוי בחולי סוכרת סוג 2. ניתן גם לתת את האינסולין דרך הוריד, בעיקר במצב שהספיגה העורית ירודה.

במטופלים שאוכלים, יש להמשיך את המשטר טרם האשפוז בתנאי שהיה יעיל ורמת הגלוקוז בקבלה היתה סבירה.

כמו בתכשירים פומיים, ניתן לבצע הורדה קלה במינונים בצפי של הגבלה קלורית, בעיקר בסוכרתיים סוג 2.  יש לשקול מתן תוך ורידי של אינסולין במקרים של היפרגליקמיה קשה ביותר (300 עד 400 מ”ג%) מעל 24 שעות, שאינה מגיבה לאינסולין תת עורי במינונים עולים. אינסולין תוך ורידי פועל מהר וניתן לטטר את המינון בצורה מדוייקת יותר.

בנוסף, עקב העובדה שזמן מחצית החיים של אינסולין תוך ורידי קצר ביותר (5 עד 9 דקות) ארועים של היפוגליקמיה, אם קורים, יתוקנו מהר. ליתר זהירות, ערך המטרה במחלקות אשפוז רגילות, צריך להיות גבוה יותר בטיפול תוך ורידי ויש גם צורך בצוות סיעודי מוגבר לצורך ניטור וטיטרציה.

מטופלים המוזנים דרך צנרת אנטרלית, מאוזנים ע”י אינסולין בזאלי עם מינוני תיקון של אינסולין רגולר שניתנים לפי הצורך כל 6 שעות. במקרה של הפסקת הזנה, יש לתת פחמימה (למשל דקסטרוזה) במינון דומה למה שניתן כתזונה למניעת היפוגליקמיה. מטופלים הניזונים פראנטרלית (TPN) ניתן להוסיף אינסולין רגולר לשקיות המזון, המינון מטוטר בהדרגה בקפיצות של 5 עד 10 יחידות לליטר.

ללא קשר לצורת מתן האינסולין, איזון מיטבי יתבצע בעזרת ניטור הדוק עם שינויים תכופים (כל יום או יומיים). לפני שמעלים את מינון האינסולין יש לחפש ולטפל בגורמים התורמים להיפרגליקמיה כגון מינון שלא ניתן, אכילה מוגברת או זיהום חדש. סיבות שכיחות לקפיצות ברמות הגלוקוז בזמן אשפוז הינם אי עמידה בלוחות זמנים (זמן הארוחה, זמן ההזרקה הפרנדיאלית וזמן מדידת רמת הגלוקוז). יש צורך בתאום בין שרותי הסיעוד והתזונה. מדידות פוסטפרנדיאליות מוקדמות מדי, עלולות להוביל לכיסוי אגרסיבי מדי של אינסולין ויש להמנע מכך פרט למקרים מסויימים כגון בנשים הרות.

לקראת שחרור רצוי לפשט את הטיפול ולהתאימו ליכולות המטופל. מטופלים שהיו מאוזנים באשפוז עם פחות מ- 30 יחידות ליום, יתכן שיסתדרו עם דיאטה או תכשירים פומיים בלבד. ביקורת שבוע שבועיים לאחר השחרור חשובה בעיקר במטופלים עם שינוי בטיפול.

מטופלים עם היפרגליקמיה שהתגלתה לראשונה באשפוז, בחלקם לא יזדקקו כלל לתרופות להורדת הגלוקוז לאחר החלמתם ממחלתם החריפה. חשוב לבדוק גלוקוז בצום או המוגלובין A1c כחודש חודשיים לאחר השחרור.

שטחים של חוסר וודאות

המידע לגבי תפקיד איזון גליקמי הדוק במאושפזים נשאר מוגבל. למרות שרוב המחקרים רומזים שהורדת רמות גלוקוז בחולים קריטים משפר את התוצאות, ערך המטרה המדוייק, הדרך האופטימלית  למתן האינסולין, וזיהוי המטופלים שירוויחו מאיזון הדוק, עדיין לא ידועים. הממצא שהירידה בתמותה מופיעה במיוחד במטופלים שמאושפזים זמן ממושך במחלקות טיפול נמרץ מעידה על שוני בין החולים. נערכים כיום מחקרים שאמורים לספק מידע נוסף לגבי טיפול אינטנסיבי באינסולין במחלקות טיפול נמרץ.

הטיפול האופטימלי בהיפרגליקמיה מיד לאחר ארוע קורונרי חריף פחות ברור. מדאיגים במיוחד שני מחקרים תצפיתיים שהדגימו קשר בין היפוגליקמיה בקבלה בשל ארוע קורונרי חריף ותמותה. מצד שני מחקרים אחרים מרמזים שהתועלת בטיפול באינסולין הינה מעבר לשליטה ברמת הגלוקוז, כגון: פעילות אנטיליפוליטית, ווזודילטטורית, אנטי אינפלמטורית ופרופיבירינוליטית. המשמעות הקלינית של אלה אינה ברורה.

לא ידוע אם התועלת בטיפול אינטנסיבי באינסולין, המודגמת במחלקות טיפול נמרץ, תמצא גם במטופלים שאינם במצב קריטי. מחלקות בתי חולים אינן מצויידות לטיפול אינטנסיבי ולניטור החולים ויש לשקול היטב את התועלת לעומת החסרון (בעיקר ארועי היפוגליקמיה). עיקר הסכנה קיימת אצל בעלי מצב מנטלי ירוד או אלה שלוקים ביכולים להגיב לרמות גלוקוז נמוכות.

מסקנות והמלצות

במחלקות טיפול נמרץ פנימיות וכירורגיות יש לשמור על רמות גלוקוז מתחת ל- 140 מ”ג% ויש הטוענים שרצוי אף פחות מ- 110 מ”ג%.

במחלקות טיפול נמרץ קרדיאליות, ערך המטרה גבוה יותר, בסביבות 180 מ”ג%.

מתן תוך ורידי של אינסולין מאפשר טיטרציה מהירה יותר וספיגה טובה יותר בחולים קריטים. למרות חוסר המידע על איזון גלוקוז בחולים לא קריטים ממחלקות פנימיות וכירורגיות, טווח המטרה המומלץ הינו 90 עד 150 מ”ג% לפני ארוחות, על מנת למנוע היפרגליקמיה מחד  והפחתת הסיכון להיפוגליקמיה מאידך.

חשוב לציין שלניטור רציני של גליקמיה, דרוש צוות מיומן, מאומן ומעודכן.

אין תמימות דעים לגבי ערכי המטרה המדוייקים של הגלוקוז במאושפזים, למעשה ערך מטרה מדוייק הינו פחות חשוב מההכרה בעובדה שאין להתעלם מסוכרת במהלך אשפוז,  ויש לשאוף לאיזון אופטימלי. יש להשתמש באינסולין תוך ורידי לפי הצורך ולקראת שחרור יש לפשט את המשטר הטיפולי וללמד את המטופל כיצד לטפל בעצמו.

Management of Hyperglycemia in the Hospital Setting, Silvio E. Inzucchi, M.D., NEJM, Volume 355:1903-1911