סקירה מה-LANCET , גיליון 367 מאת DANEMAN

תקציר הסקירה:

סוכרת מסוג 1 מהווה 5-10% ממקרי הסוכרת, אולם שכיחותה הולכת ועולה והשלכותיה רבות בהיותה מחלה כרונית המתחילה בגיל צעיר יחסית.  למחלה זו מרכיב גנטי משמעותי, אולם הטריגרים למחלה ברובם אינם ידועים.הטיפול במחלה מבוצע על ידי צוות רב-תחומי וכולל מתן אינסולין, ניטור רמות גלוקוז, תכנון ארוחות ומניעה וטיפול במחלות נלוות ובסיבוכים.הסיבוכים כוללים מחלות כלי דם קטנים וגדולים, האחראיות לרוב התחלואה והתמותה הקשורה בסוכרת מסוג 1. גישות טיפוליות חדשות שיפרו שליטה על רמת הגלוקוז והפחיתו סיבוכים, אולם עדיין ישנם אתגרים בפיתוח גישות למניעה וטיפול במחלה ובסיבוכיה.

במאמר זה מסוכמים תיאוריות פתוגנזה, אפידמיולוגיה וצורת הופעה, טיפול, סיבוכים, היבטים פסיכוסוציאלים, והאתגרים הניצבים בפני חוקרים ומטפלים.  

פתוגנזה

בסוכרת מסוג 1 הרס תאי בטא של הלבלב מוביל לחסר באינסולין.המודל הנוכחי להתפתחות הצורה האימונית השכיחה של סוכרת מסוג 1, מניח כי לכולם נטייה ברמה מסויימת, כאשר הלוקוס של HLA מעניק כמחצית מהנטייה הגנטית.הגנים האחראיים נחשבים מווסתים של התגובה החיסונית.השלב הבא דורש חשיפה לטריגרים סביבתיים המשנים את תפקוד מערכת החיסון וכך מתחיל הרס תאי בטא. טריגרים משוערים כוללים וירוסים (לדוגמא אנטרווירוסים), טוקסינים (לדוגמא ניטרוזאמינים), או מאכלים (למשל חשיפה מוקדמת לחלבוני חלב פרה, דגנים או גלוטן).קשר קרוב זוהה רק עבור אדמת מולדת.  לא נמצא קשר סיבתי בין חיסוני ילדות וסוכרת מסוג 1.  החיפוש אחר האקדח המעשן נמשך.

הפעלת תאי T מובילה לדלקת באיי הלבלב ולתגובת תאי B עם ייצור נוגדנים לאנטיגנים של תאי בטא.נוכחות נוגדן יכולה להקדים קליניקה בשנים רבות ונוכחות מתמדת של נוגדנים רבים מגבירה סבירות להתפתחות מחלה קלינית. אין עדות שלנוגדנים אלו תפקיד פעיל בהתפתחות מחלה באנשים.

הרס תאי בטא מוביל לירידה בהפרשת אינסולין, בשלב ראשון בתגובה לגירוי, לאחר מכן סוכרת קלינית ולבסוף, לחסר מוחלט של אינסולין.     

עדות לפתוגנזה האוטואימונית של סוכרת מסוג 1 באה מנטייתם של החולים למחלות אוטואימוניות כדוגמת תירואידיטיס ע”ש השימוטו, מחלת גרייבס, מחלת אדיסון, מחלת צליאק, מיאסטניה גרביס, וויטיליגו.

[נזכיר שתי תיאוריות להיווצרות המחלה:  תיאוריית ההיגיינה צומחת מהתצפית ששכיחות מחלות אטופיות כגון אסתמה עולה עם מודרניזציה, ופחותה בילדים ממשפחות גדולות או בילדים הנמצאים במעונות יום.  קיים דמיון בין ממצאים אלו וסוכרת מסוג 1.  מממצאים אלו מרמזים כי ילדים אלו חשופים פחות לזיהומים ואתגרים חיסוניים מוקדם בחייהם המשמשים השפעות סביבתיות מגינות.  היפותזה זו חסרה תמיכה מדעית אמינה בגרימת סוכרת מסוג 1.

בהיפותזת המאיץ, הונח כי סוכרת מסוג 1 ו- 2 הן מחלה אחת, הנבדלת בקצב הרס תאי בטא, והמאיצים האחראיים, כאשר 3 מאיצים מעורבים: הראשון, הפוטנציאל לאפופטוזיס של תאי בטא, שלב חיוני אך לא מספיק בהתפתחות המחלה.  המאיץ השני הוא עמידות לאינסולין, שנובעת מהשמנה וחוסר פעילות גופנית, והיא מרכזית לקשר המוצע בין שני סוגי הסוכרת.  עמידות לאינסולין מעמיסה על תאי בטא הנמצאים בסיכון לאפופטוזיס מואץ, ובכך תורמים לביטוי קליני.  המאיץ השלישי קיים רק באנשים עם נטייה גנטית  לאוטואימוניות לתאי בטא.  תאי בטא היותר פעילים מטבולית, בחולים עמידים לאינסולין עם נטייה גנטית לקצב אפופטוזיס גבוה, נמצאים בסיכון גבוה יותר להידרדרות תפקודית מהירה וביטוי אופייני של סוכרת מסוג 1.  בהיעדר המאיץ החיסוני הזה, אפופטוזיס איטי יותר וההתקדמות היא לכיוון סוכרת מסוג 2. 

תומכי היפותזת המאיץ טוענים כי העלייה בהשמנה בילדות והירידה בגיל הופעת סוכרת מסוג 1 בילדים שמנים יותר נותנת תמיכה נוספת לטיעון.  המתנגדים טוענים כי יש מספיק עדות לתמוך במודל לסוכרת מסוג 1 ללא הצורך לערב מאיצים אחרים.]

אפידמיולוגיה וצורת הופעת המחלה

סוכרת מסוג 1 תוארה בעבר כמחלה בעלת הופעה פתאומית בילדים ומבוגרים צעירים.מידע עדכני מראה כי רק אצל כ- 50% מהחולים המחלה מופיעה מתחת לגיל 16 ושהמחלה מופיעה גם במבוגרים, אם כי בשכיחות נמוכה.בנוסף, בקרובים מדרגה ראשונה בעלי נוגדנים לאיים ניתן לראות לעיתים קרובות פרודרום ארוך המקדים את ההופעה הקלינית.  לבסוף, קטואצידוזיס לא תמיד מסמן את  תחילת המחלה; בילדים דווחו שיעורים הנעים בין 15- 65%, ביחס הפוך לשכיחות המחלה באזור.

האפידמיולוגיה של המחלה מראה על עליה בשכיחות ברחבי העולם.שנית, יש שונות בשכיחות בין הארצות.בסין, לדוגמא, ישנם 0.6 מקרים ל- 100,000 בני פחות מ- 18 לשנה, לעומת שיעורים גבוהים פי 30 באנגליה ופי 100 בפינלד.שלישית, קיימת מגמה של ירידת הגיל בזמן האבחנה.מגמה זו יכולה ללמד על חשיפה לכמויות גבוהות יותר של טריגרים סביבתיים או עלייה במשקל האוכלוסייה.לבסוף, באוכלוסיות מהגרים השכיחות הופכת דומה לזו של הארץ החדשה בתוך זמן קצר.התכנסות שיעורי השכיחות תומכת בתרומת גורמים סביבתיים.מסקנה זו נתמכת ע”י דיווחים כי השכיחות העולה של המחלה בילדות קשורה לתרומה פחותה של הפלוטיפים של HLA.

טיפול

גישות טיפוליות אינטנסיביות מבוססות על תצפיות ממחקר קוהורט שהצביעו על הקשר ההדוק בין השליטה על רמת הסוכר כפי שנמדדה ע”י ריכוזי המוגלובין A1C, לבין התפתחות סיבוכים מיקרווסקולרים וכנראה גם מקרווסקולרים. כמו כן, המטופלים באופן אינטנסיבי מלכתחילה, מוגנים יותר בפני סיבוכים לעומת אלו שטופלו באופן קונבנציונלי מלכתחילה, כאשר הגנה זו ממשיכה גם 10 שנים לאחר סיום ההתערבות. 

לבסוף, היו יותר אירועי היפוגליקמיה בקבוצות הטיפול האינטנסיבי לעומת הטיפול הקונבנציונלי; כאשר במתבגרים היו יותר אירועי היפוגליקמיה לעומת מבוגרים בשתי הקבוצות.בילדים צעירים, כמו במבוגרים עם מחלה ממושכת, אירועי היפוגליקמיה חוזרים יכולים להוביל לפגיעה קוגנטיבית.כלומר היפוגליקמיה היא המגבילה העיקרית בהשגת בקרה עם הגישות הטיפוליות הקיימות. 

יש לידע את החולים על עקרונות הטיפול ולספק מטרות ריאליות לבקרה גליקמית. המטרה עבור רוב החולים היא של המוגלובין A1C קטן מ- 7%, כאשר הטווח הנורמלי קטן מ- 6%.  אולם המטרה הריאלית בילדים קטנים יותר היא של המוגלובין קטן מ- 9 על מנת להימנע מאירועי היפוגליקמיה הגורמים פגיעה קוגנטיבית.  כמו כן נדרש טיפול על ידי צוות רב-תחומי הכולל רופאים, אחיות ותזונאים.

מספר הולך וגדל של חולים משתמשים בבולוס בזלי של אינסולין ארוך טווח בתוספת מספר זריקות נוספות של אינסולין מהיר פעולה לפני הארוחות או משאבות אינסולין. בצורה זו, רבים מחולי סוכרת מסוג 1 מצליחים לשמור על רמות גלוקוז קרובות לנורמה.

מטה-אנליזה הראתה הפחתה קטנה אך משמעותית בהמוגלובין A1C של 0.15% עם שימוש באנלוגים מהירי פעולה לעומת regular insulin, במקביל לתוצאות דומות בהיפוגליקמיה.  למרות שאנלוגים מהירי פעולה לא הפחיתו רמות המוגלובין A1C במידה רבה, ייתכן והם מפחיתים את הסיכון המקרווסקולרי ע”י הפחתת גליקמיה לאחר האוכל.  איכות חיים השתפרה עם שימוש באנלוגים, בעיקר בגלל הזמן הקצר יותר בין הזריקה והאוכל.

למרות התקדמות הטיפול באינסולין ב- 25 שנים האחרונות, רק מעטים מקרב חולי סוכרת מסוג 1 השיגו את המטרות הטיפוליות.

בקרה עצמית של רמת הגלוקוז בסיסית לטיפול בסוכרת.  ניטור תכוף משפר בקרה על רמת הגלוקוז, מונע היפוגליקמיה, ועוזר בבחירת הדיאטה, פעילות גופנית ומינוני אינסולין.

הבקרה העצמית נעשית בעזרת מוניטורים של גלוקוז, שכיום הנם קטנים, מהירים, ודורשים כמויות קטנות ביותר של דם.

אימות הדיוק נעשה על ידי השוואה עם דגימה הנשלחת במקביל למעבדה.  מקובל הבדל של עד 20%.ניטור מתמשך בעזרת סנסורים תת עוריים נעשה שכיח בשימוש קליני ומספק מידע שלם יותר.בעוד ניטור עצמי של גלוקוז מראה שינויים יומיים בריכוז הגלוקוז, בקרה לטווח ארוך נעשית בעזרת מדידת המוגלובין A1C המלמדת על ריכוזי הגלוקוז הממוצעים ב- 90-120 הימים האחרונים. 

התזונה צריכה להיות מותאמת להעדפות החולה, גילו והתפתחותו, משקלו, ואורח חייו.  ההמלצות הן לצריכת מזון מגוון, שמירה על משקל והפחתת השומן לפחות מ- 30% מהצריכה היומית.  עקביות בתכנון הארוחות עוזרת בהשגת המטרות הגליקמיות, ושינויים בדיאטה יכולים לעזור בהשגת פרופיל שומנים המפחית סיכון מקרווסקולרי.תכנון תזונתי בילדים ומתבגרים מספק אנרגיה לגדילה והתפתחות.

למרות שמוסכם שכמות הפחמימות משפיעה על גליקמיה, אין הסכמה לגבי חשיבות איכות הפחמימות, למרות ההוכחה של הבדל בהשפעת פחמימות ממקורות שונים על גליקמיה.מטה-אנליזה הראתה שיפור קל אך משמעותי קלינית בהמוגלובין A1C באלו שניזונו מדיאטות עם אינדקס גליקמי נמוך, הכוללות דגנים מלאים, לחמים, פסטות, פירות וירקות.

היפוגליקמיה

היפוגליקמיה הנה מכשול משמעותי לבקרה גליקמית עבור חולים רבים.גורמים כוללים הכנסה קלורית מועטה, מינון יתר של אינסולין, והכנה לא טובה לפעילות גופנית.לעיתים קרובות לא ניתן לקבוע את הגורם.

שלושה נושאים חשובים: ראשית, פחד מהיפוגליקמיה לרוב פוגע ביכולת החולה להשיג רמות גלוקוז קרובות לנורמה.  פחד זה יכול להיות מבוסס על אירוע קודם של היפוגליקמיה, או חלק מחרדה רחבה יותר מהמחלה.שנית, חוסר מודעות להיפוגליקמיה, כלומר התרחשות סימפטומים נוירולוגים ללא סימפטומים אדרנרגים מקדימים, יכולה להתרחש בחולים עם מחלה ממושכת.לבסוף, אירוע של היפוגליקמיה חמורה מהווה גורם סיכון לאירועים נוספים, כתוצאה מתגובות רגולטוריות מופחתות לאירועי היפוגליקמיה חוזרים. 

במקרים אלו נדרשת הערכה מחודשת של המטרות הגליקמיות ושינוי המשטר על מנת להימנע מאירועי היפוגליקמיה נוספים.

סיכוני היפוגליקמיה בטווח הקצר כוללים נסיבות מסוכנות שיכולות להתרחש בזמן היפוגליקמיה, למשל נהיגה.  בטווח הארוך היפוגליקמיה חמורה וממושכת או אירועים חוזרים יכולים לגרום לפגיעה קוגנטיבית במתבגרים עם התחלה מוקדמת או במבוגרים עם מחלה ממושכת.  ישנה מחלוקת האם פגיעה קוגנטיבית בילדים הנה תוצאה של היפוגליקמיה חמורה או של היפרגליקמיה כרונית.  מניעת היפוגליקמיה דורשת ניטור תכוף של רמות גלוקוז ושיווי משקל בין מינון אינסולין, אוכל, ופעילות גופנית.  למרות המאמצים, היפוגליקמיה חמורה מתרחשת בתדירות של עד 50 אירועים ל- 100 שנות חולה, ותלויה בגישה הטיפולית וברמת הבקרה.

סיבוכים ומחלות נלוות

סיבוכים לטווח ארוך של סוכרת מחולקים להפרעות מיקרווסקולריות ומקרווסקולריות, האחראיות לרוב התחלואה והתמותה המוגברים במחלה זו.

סיבוכים מיקרווסקולרים

נפרופתיה סוכרתית היא הסיבה השכיחה לאי ספיקת כליות בעולם המפותח.  שיעור החולים המתקדמים למחלת כליות סופנית היה 30-40%, אולם נמצא בירידה, כנראה בשל המאמצים האינטנסיבים לשלוט על גליקמיה ועל יתר לחץ דם.  נפרופתיה סוכרתית מתקדמת דרך שלבים ידועים:  ממחלה תת-קלינית, דרך מיקרואלבומינוריה (קצב הפרשת אלבומין בשתן בין 20 ל- 200 מיקרוגרם ליום), ועד מקרואלבומינוריה (מעל 200 מיקרוגרם ליום) ומחלת כליות סופנית.

מיקרואלבומינוריה מנבאת התקדמות לשלבים הבאים בין 50-80% על פי דיווחים שונים, אולם היא יכולה גם לסגת.  גורמים מנבאים לנסיגה הם גיל צעיר יותר, שיפור בשליטה המטבולית, ריכוז נמוך יותר של כולסטרול וטריגליצרידים, ולחץ דם סיסטולי נמוך יותר.

סקירת חולי סוכרת מסוג 1 למיקרואלבומינוריה צריכה להיעשות מוקדם במהלך המחלה:

המלצות איגוד הסוכרת הקנדי הן לסקירה שנתית עם בדיקה אקראית של יחס קריאטינין-אלבומין בשתן בחולים לאחר גיל ההתבגרות עם סוכרת במשך מעל 5 שנים.  בדיקות חיוביות מאומתות במהלך חודשיים שלושה בעזרת בדיקות חוזרות של שיעור אלבומין-קריאטינין או איסוף שתן.  תוצאות חיוביות דורשות נקיטת אמצעים כולל הגברת השליטה הגליקמית ושליטה על יתר לחץ דם והיפרליפידמיה.  תרופות הבחירה כוללות מעכבי ACE, או חוסמי הרצפטור לאנגיוטנסין, המעכבים התקדמות מחלה כלייתית באוכלוסייה זו.

חולים עם מחלת כליות סופנית מצליחים פחות בדיאליזה ובהשתלת כליות לעומת אלו בהם המחלה אינה קשורה לסוכרת. עיקר התחלואה והתמותה הקרדיווסקולרית המוגברת מתרחשת בקבוצה עם נפרופתיה סוכרתית.

רטינופתיה סוכרתית הנה הגורם העיקרי לעיוורון נרכש בעולם המערבי, עם שכיחות של רטינופתיה פרוליפרטיבית בכ- 25% מחולי סוכרת מסוג 1.  גם הרטינופתיה מתקדמת דרך שלבים מוגדרים:  משינויים לא פרוליפרטיביים, ועד רטינופתיה פרוליפרטיבית ובצקת מקולרית.  השלבים האחרונים יכולים לגרום לעיוורון.  קיים קשר בין רטינופתיה ונפרופתיה סוכרתיות.  הסקירה צריכה להיעשות אחת לשנה החל מ- 5 שנים לאחר האבחנה בחולים בני 15 ויותר.  נוכחות רטינופתיה דורשת הגברת השליטה על רמת הסוכר, לחץ הדם, והשומנים.

נוירופתיה סוכרתית כוללת 2 קטגוריות עיקריות:  מקומית וכללית.  נוירופתיות מקומיות כוללות בין היתר את סינדרום התעלה הקרפלית, ואת שיתוק העצב הפרוניאלי והעצב השלישי.  נוירופתיה כללית הנה פולינוירופתיה סנסורימוטורית, המופיעה לעיתים קרובות כנוירופתיה פריפרית בלבד, אולם יכולה גם לפגוע במערכת האוטונומית עם הפרעות בתפקוד הלב, גסטרופרזיס, והפרעה בזיקפה.נוירופתיה פריפרית, יחד עם מחלת כלי דם פריפרית, יכולה להביא לכיבים בגפיים התחתונות, ועד לקטיעה.  טיפול נכון ברגליים מפחית את הסיכונים הללו.

סקירה לנוירופתיה צריכה להתחיל כ- 5 שנים לאחר האבחנה.שוב, שליטה על רמת הגלוקוז מהווה שלב ראשון בטיפול, יחד עם טיפול מומחים, וטיפול נכון ברגליים.

סיבוכים מקרווסקולרים

למרות שמחלה קרדיווסקולרית גורמת לכ- 70% מהתמותה בחולים עם סוכרת מסוג 2, פחות ידוע על הקשר שלה עם סוכרת מסוג 1.הסיכון היחסי למחלה קרדיווסקולרית בסוכרת מסוג 1 גדול פי 10 לעומת אלו שאינם חולים במחלה.  גורמי סיכון כוללים נוכחות נפרופתיה סוכרתית, נוירופתיה אוטונומית, דיסליפידמיה, יתר לחץ דם, ואולי גם מחלה לבבית מיקרווסקולרית.  תפקיד בקרה גליקמית מודגם ע”י מטה-אנליזה של מחקרים אקראיים שהדגים כי טיפול אינטנסיבי באינסולין יכול לייצב מחלה מקרווסקולרית או למנוע התקדמות באלו בסיכון, ואף להפחית התקדמות מחלה בקרוטידים.  הפחתת הסיכון למחלה ווסקולרית כולל אורח חיים בריא, הימנעות מעישון, שמירה על ערכי הגלוקוז המומלצים, על לחץ דם מתחת ל- 130/80 במבוגרים, ועל רמת שומנים על פי ההמלצות.

מחלות נלוות

מחלת תירואיד אוטואימונית קלינית מתרחשת בכ- 5% ומחלת צליאק ב- 3-10% מילדים עם סוכרת מסוג 1. סקירה שנתית בעזרת מדידת TSH מאפשרת טיפול מוקדם.  כיום מומלץ גם על סקירה למחלת צליאק לאחר האבחנה וכל 5 שנים.  מחלת אדיסון שכיחה יותר אולם עדיין נדירה, ואין הצדקה לסקירה.

היבטים פסיכוסוציאלים

דגש הושם על היבטים פסיכוסוציאלים, במיוחד בילדים ובמתבגרים.  מחקרים הצביעו על נוכחות דיכאון והפרעות אכילה המגבילים את השליטה במחלה ומגבירים סיכון לסיבוכים.התערבויות לא הוכחו כמוצלחות.

אתגרים

ראשית, יש לשפר את מודל הניבוי לסוכרת מסוג 1 באוכלוסייה בכלל ובאוכלוסיות בסיכון גבוה, ולפתח התערבויות שיעזרו להפוך את התהליך. שנית, יש לשפר שיטות להחלפת תאי איי לבלב, בעזרת השתלת איי לבלב או דיפרנציאציה מתאי אב. שלישית, יש צורך בשיטות טיפוליות חדשות, בין השאר מכשירים לניטור מתמשך של רמת הגלוקוז ומשאבות מתוחכמות הקושרות הזלפת אינסולין לרמת הגלוקוז.

שילוב מערכות אלו מאפשר מחשבה על לבלב אנדוקריני מלאכותי. בנוסף, שיעורי ההשמנה הגדלים מיקדו תשומת לב בהתפתחות מאפייני סוכרת מסוג 2 בחולי סוכרת מסוג 1, כלומר עמידות לאינסולין וסיכון קרדיווסקולרי.סוכרת כפולה זו מעוררת צורך בחיפוש אחר תרופות שיפחיתו עמידות לאינסולין וישפרו שליטה על רמת הגלוקוז. 

הבנה טובה יותר של המנגנונים והגנים כבר מהווה מטרה לפיתוח טיפולים חדשים.  בינתיים, יש לשים דגש על מניעת סיבוכים או גורמי סיכון לסיבוכים. אין המלצות מבוססות עובדות לשימוש בתרופות הקיימות כיום כגון מעכבי ACE או סטטינים. 

מסקנות

סוכרת מסוג 1 הפכה ממחלה עם מוות בטוח לפני גילוי האינסולין למחלה עם סיכון משמעותי לתחלואה ותמותה בטווח הארוך.התקדמות בטיפולים הביאה לשיפור בתוצאות, עם טיפולים מורכבים ויקרים.  שינוי מהותי בטיפול בסוכרת מסוג 1 אינו סביר שיקרה עד שיפותחו לבלבים אנדוקריניים מלאכותיים או החלפת איי לבלב בעזרת השתלה או תאי אב.בינתיים, חולי סוכרת מסוג 1 ומטפליהם צריכים לרכז את האנרגיות בגישות טיפוליות שיכולות להפחית את הסיכונים במידה הטובה ביותר, כולל סיכונים להיפוגליקמיה וקטואצידוזיס בטווח הקצר ומחלת כלי דם קטנים וגדולים ומצוקה פסיכולוגית בטווח הארוך.

למאמר

Type 1 diabetes, Denis Daneman, Lancet 2006; 367: 847-58.,