גיליון 295 , מאת איקלבום

המאמר מתייחס ל- Antiphopholipid syndrome וסוקר את הספרות באשר לטיפול ולסיכון לקרישיות יתר בקרב חולים עם נוגדנים אנטי-פוספוליפידים.

נוגדנים אנטי-פוספוליפידים הינם קבוצה הטרוגנית של נוגדנים כנגד חלבונים הנקשרים לפוספוליפידים. נוגדנים אלו  תוארו לראשונה בשנת 1906 בקרב חולים עם מבחנים סרולוגים חיוביים לעגבת. ניתן לחלק קבוצה זו של נוגדנים לנוגדנים המאריכים את זמן הקרישה להלן Lupus Anticoagulant (LAC) ול-Anticardiolipin antibodies (aCL) , המכוונים כנגד חלבון לבבי הלוא הוא קרדיוליפין.

בעצם נוכחותם של נוגדנים אלו בקרב חולים הסובלים מהפרעות קרישה שונות כגון קרישי דם ורידים או עורקיים או מורבידיות בהריון מתקיים ה- Antiphopholipid syndrome; או בקיצור ה- APS. סינדרום זה מוגדר כראשוני אם הוא מופיע לבדו או כשניוני אם הוא מלווה מחלות כגון SLE.  נוגדנים אנטי-פוספוליפידים ניתן למצוא גם בקרב חולים נשאי HIV, כחלק מתופעות הלוואי של תרופות כגון כלורופרומזין. במצבים אלו לא ברורה החשיבות הקלינית של נוכחות הנוגדנים. מדווח על שיעור של כ- 10% נוגדנים אנטי-פוספולידים בקרב אנשים בריאים ועד 30-50% בקרב חולי SLE. 

הנוגדנים הקימים כוללים  LAC = Lupus Anticoagulant, שאלו נוגדנים החוסמים את שטח הפנים של פוספולידים החיוני לשם תהליך הקרישה, ומשום כך הם מאריכים את זמן מבחני הקרישה כגון PTT.

aCL = Anticardiopilin Antibodies הם נוגדנים מסוג אנטי-קרדיוליפין ומניחים כי אירועי תרומבוזיס קשורים בעיקר לרמה גבוהה של IgG.

Anti β2 Glycoprotein I – אינם מהווים חלק מקריטריונים ע”ש Sapporo אך ייתכן וישולבו בעתיד. השייכות הקלינית שלהם אינה ברורה אם כי יש עדויות לגבי רגישות גבוהה של נוכחותם  ול- APS.

קריטריונים אבחנתיים ל- APS:

קרטריונים ע”ש Sapporo כוללים קריטריון אחד קליני ואחד מעבדתי.

קרטריונים קליניים כוללים תרומבוזיס שהוכח באופן אובייקטיבי בין אם ורידי, עורקי או בכלי דם קטנים; מורבידיות בהריון כוללת הפלות חוזרות בטרם חלוף 10 שבועות של הריון, מות עובר אחד או יותר לאחר 10 שבועות של הריון, לידה מוקדמת על רקע אי ספיקה שלייתית ורעלת הריון.

קריטריונים מעבדתיים כוללים טיטר בינוני או גבוה של IgG או IgM אנטי-קרדיוליפין או נוכחות של lupus anticoagulant בשתי בדיקות ומעלה במרווח של 6 שבועות.

מה הקשר בין נוגדנים אנטי-פוספוליפידים ובין תרומבוזיס ? מחקרים הדגימו כי בקרב בדיקות דם של אנשים בריאים נמצאו כ 10% נוגדנים מסוג lupus anticoagulant, כ- 7% נוגדני אנטיקרדיוליפין מסוג IgG וכ- 10%נוגדני אנטיקרדיוליפין מסוג IgM. אולם, בבדיקה חוזרת לאחר 9 חודשים רק ב- 2% מאוכלוסיית האנשים הבריאים נותרו נוגדנים חיוביים. לעומת זאת בחולים עם תרומבוזיס שיעור הנוגדנים נע בין 4% ל- 20%. העליה בשכיחות הנוגדנים בקרב חולים עם תרומבוזיס וכן יחס ישיר בין תרומבוזיס ובין טיטר גבוה של נוגדנים תומכים בקשר בין קיום נוגדנים אנטי-פוספוליפידים ובין תרומבוזיס. יש לצין כי הקשר בין נוגדנים אנטי-פוספוליפידים ובין תרומבוזיס חזק יותר כאשר מדובר בנוגדנים מסוג lupus anticoagulant.

מניחים כי תרומבוזיס הוא הגורם לסיבוכים שונים בהריון הקשורים ל- APS. בנשים ללא SLE נמצא שיעור של 20% נוגדנים אנטי-פוספוליפידים בנשים עם הפלות חוזרת לעומת 5% בנשים בריאות. הקשר בין נוגדנים אנטי-פוספולידים ובין הפלות חזק יותר כאשר מדובר באובדן עובר לאחר שבוע 10 להריון.

כיצד ניתן להעריך את הסיכון לתרומבוזיס בקרב חולי APS ?

בקרב חולים עם APS הסיכון לפתח אירוע תרומבוטי הוא נמוך יחסית (מתחת ל- 1%) בחולים ללא אירוע תרומבוטי בעברם.

הסיכון עולה עד ל- 10% בקרב נשים עם הפלות חוזרות ללא אירוע תרומבוטי בעברן והוא הכי גבוה בקרב חולים עם היסטוריה של תרומבוס ורידי אשר נעלם לאחר טיפול אנטי-קואגולנטי תוך 6 חודשים.

מהו הטיפול האנטי-תרומבוטי ב- APS ?

תרומבואמבוליזם ורידי: זוהי ההתרחשות  הקלינית הראשונית השכיחה ביותר (30%) בקרב חולים עם APS העונים לקריטריונים. בחולים שחוו תרומבואמבוליזם ורידי נהוג לטפל בקומדין לאחר חפיפה של 5 ימים עם clexane בשאיפה ליעד INR בין 2 ל- 3. בהשוואה לטיפול בפלסבו או ללא טיפול בקבוצת ביקורת נמצא כי טיפול זה מוריד את שכיחות אירועי התרומבואמבוליזם החוזרים ב- 80-90% ללא קשר לקיומם של נוגדנים אנטי-פוספוליפידים. אין עדות לעליונות טיפול בקומדין בעוצמה גבוהה יותר (INR מטרה מעל 3) לעומת טיפול הקומדין בעוצמה בינונית (INR מטרה של 2-3). משך הטיפול המומלץ בנוגדני קרישה בקרב חולים עם APS אינו ידוע. לסוג הנוגדן חשיבות לקביעת משך הטיפול שהרי לרמת – Lupus anticoagulant גבוהה יותר נטייה לגרום לתרומבוזיס ולכן נראה שמומלץ משך טיפול ארוך יותר במטופלים אלו. מאחר ובחולי APS שהפסיקו טיפול בקומדין יש שיעור גבוה של אירועים תרומבואמבוליים ורידים חוזרים ניתן להמליץ על טיפול בלתי מוגבל בזמן. 

תרומבואמבוליזם עורקי- אירועים תרומבואמבוליים עורקים בקרב חולי APS מערבים בעיקר את הסירקולציה הצרברלית ועל כן הקליניקה העיקרית הינה שבץ או אירוע איסכמי חולף בכ- 10% מהחולים. הקשר בין APS ובין אירועים אחרים הקשורים לתרומבואמבולי עורקי כגון התקף לב פחות ברור. הטיפול בחולים אלו כולל אספירין במינון של 325mg או קומדין ב- INR מטרה בין 1.4 ל- 2.8 עם עדיפות לטיפול באספירין בשל פחות צורך בניטור.

טיפול אנטיתרומבוטי ב- APS בזמן הריון :

ההמלצות הן שבנשים עם APS עם היסטוריה של 2 או יותר הפלות לפני שבוע 10 או הפלה אחת או יותר לאחר שבוע 10 להריון, ללא היסטוריה של תרומבוזיס – לטפל באספירין יחד עם הפרין בזמן ההריון.

יש להתחיל טיפול באספירין (81mg) תוך כדי נסיונות ההתעברות וכן יש לתת הפרין או קלקסן במינון מניעתי ברגע שאובחן הריון תוך רחמי עד לסוף הטרימסטר שלישי.

נסכם כעת את הטיפולים המומלצים  במצבים השונים: 

מתן טיפול אנטיתרומבוטי מניעתי: מומלץ כיום אספירין מניעתי במינון של 81mg לחולי APS שהינם אסימפטומטים ואינם בהריון.

מתן טיפול אנטיתרומבוטי בחולים עם תרומבוזיס עורקי לא מוחי: מומלץ מתן קומדין לטווח ארוך ב- INR מטרה של 2-3.

מתן טיפול אנטיתרומבוטי בחולים עם אירוע תרומבוטי תחת טיפול בקומדין: אם החולה טופל בקומדין והיה תחת INR מטרה מומלץ להעלות את ערכי ה- INR הרצוים ל- 2.5-3.5 או 3-4 או להוסיף טיפול בנוגדי טסיות במקביל לטיפול בקומדין.

לסיכום, בחולי APS מומלץ טיפול בקומדין בעוצמה בינונית עם INR מטרה בין 2 ל- 3 לזמן ממושך על מנת למנוע אירועים תרומבואמבולים ורידים חוזרים ויתכן גם אירועים תרמבואמבולים עורקיים. בחולים עם שבץ ונוגדנים אנטי-פוספוליפידים נמצא כי אספירין יעיל באותה מידה כמו קומדין בעוצמה בינונית עם INR מטרה בין 2 ל- 3.

בכדי שניתן יהיה להמליץ על הטיפול האופטימלי באירועים תרומבוטים אחרים הקשורים ל- APS יש להמשיך ולבצע מחקרים פרוספקטיביים מתאימים.