כ- 5 מליון אנשים בארה”ב וקנדה יחדיו לוקים באי ספיקת לב; מחלה שהיא כידוע בעלת שיעורי תמותה גבוהים.

הטיפול התרופתי שנמצא כמוריד את שיעורי התמותה והתחלואה מאי ספיקת לב כולל: חסמי ACE, חסמי רצפטור לאנגיוטנסין II (ARBs) וחסמי בטא.

תרופות אלו מהוות חלק מה- guidelines לטיפול ובשל יכולתן להוריד תמותה חשוב לוודא כי חולים הנמצאים בסיכון הגבוה ביותר לתמותה יקבלו טיפול תרופתי זה.

לפי האמור לעיל היינו מצפים שתהייה נטיית יתר לתת תרופות אלו לחולים הנצמאים בסיכון גבוה יותר לתמותה. אולם, מחקרים קודמים בתחומים שונים הוכיחו כי ההיפך מכך הוא מה שעלול להתרחש במציאות.

למשל, בקרב חולים עם מחלת לב כלילית עם סיכויי התמותה הגבוהים יותר השימוש בסטטינים היה נמוך יותר מאשר בקרב מטופלים אחרים, על אף התועלת המוכחת של טיפול זה.

ברור שחוסר התאמה שכזה בין אופן הטיפול ובין הסיכון לתמותה מן המחלה משפיע בצורה משמעותית הן על התחלואה והן על התמותה מהמחלה.

מחקרים קודמים לא הוכיחו האם הנטייה למתן טיפול תרופתי מסויים קשורה באופן ישיר למידת הסיכון לתמותה בקרב החולים עם אי ספיקת לב. 

לאחרונה פותח ה שיטה המבוססת על מחקר ה-  EFFECT (ראשי תיבות של Enhanced Feedback for Effective Cardiac reatment) המעריכה את החולים הסובלים מאי ספיקת לב לפי רמת הסיכון שלהם לתמותה.

במחקר זה נבדקת מידת השימוש בטיפול תרופתי לאי ספיקת לב ביחס לשיעורי התמותה תוך שנה אחת. ההשערה הינה כי החולים בעלי סיכוי התמותה הגבוהים ביותר יהיו אלו שפחות יהנו מטיפול תרופתי שהוכח כיעיל.

שיטות המחקר:

קבוצת המחקר:

החולים שנכללו במחקר היו חולים שאושפזו בבתי חולים על רקע אי ספיקת לב. חולים אלו היוו חלק ממחקר ה- EFFECT .

מחקר ה- EFFECT כלל 103 בתי חולים באונטריו, קנדה שהעניקו טיפול לחולים הסובלים מאי ספיקת לב בשנים החל מאפריל 1999 ועד מרץ 2001. המחקר כלל כ- 10,000 חולים.

החולים שנבחרו היו אלו עם אבחנה ראשונית של אי ספיקת לב לפי ה- International classification of Diseases ושהתאימו לקריטריונים של אי ספיקת לב לפי פרמינגהם.

נלקחו מדדים קליניים, קו-מורבידיות, בדיקות מעבדה ו- Ejection Fraction של החדר השמאלי.

החולים  שנבדקו היו אלו עם אי ספיקת לב מגיל 79 ומטה או חולים עם Ejection Fraction של 40% ומטה (ומכאן שחלקם גם מעל גיל 79).

מאחר ומטרת המחקר הייתה לבדוק את שיעור מתן הטיפול התרופתי החל מיום השחרור ועד 90 יום לאחר מכן לא נכללו חולים שנפטרו במהלך אשפוזם.

כמו כן נבדקו גם חולי אי ספיקת לב עם קומורבידיות שאינן לבביות שמעלות את הסיכון לתמותה. אלו כללו סרטן, מחלה צרברו-ווסוקולריות, דמנציה ושחמת כבד.

בית חולים והרופא המטפל:

בתי החולים סווגו כאוניברסיטאיים, קהילתיים או קטנים (מתחת ל- 50 מיטות חולים)

החולים שויכו לרופא מטפל אחד תוך סיווגו כרופא קרדיולוג, פנימאי , רופא כללי או רופא משפחה תוך התייחסות לגילו של הרופא המטפל.

מתן תרופות לפי סיווג של רמת הסיכון: שיעורי מתן התרופות נקבעו לפי התרופות שנתנו לחולים בשחרורם מבית החולים והמרשמים שמולאו תוך 90 יום מתאריך השחרור מבית החולים.

התרופות שנבדקו הינן אלו המוגדרות כחסמי ACE, ARBs וחסמי בטא.

כמו כן נבדק במקביל הטיפול התרופתי שניתן לחולים במשך שנה לאחר שחרורם מבית החולים.

כל החולים סווגו לפי הצפי לתמותה תוך שנה אחת. הסיווג נעשה ע”י שימוש ב- score של מחקר ה- EFFECT שכלל אוומדן גורמי סיכון כגון גיל, סימנים חיוניים בקבלה, קו-מורבידיות ותוצאות בדיקות מעבדה.

החולים חולקו ל- 3 קבוצות בהתאם לצפי התמותה תוך שנה אחת:

1. חולים בסיכון נמוך (ניקוד שווה או מתחת ל- 90) עם כ- 15% סיכון לתמותה תוך שנה אחת

2. חולים בסיכון בינוני (ניקוד בין 90 ו- 120) עם כ- 30% סיכון לתמותה תוך שנה אחת

3. חולים בסיכון גבוה (ניקוד שווה או מעל ל- 120) עם כ- 50% סיכון לתמותה תוך שנה אחת

נבדקו התרופות שנתנו לחולים בזמן השחרור מבית החולים; במשך 90 יום לאחר השחרור ובמהלך שנה אחת לאחר שחרורם.

סטטיסטיקה: שיעור מתן התרופות נמדד לפי Mantel-Haenzel c2 test.

חל שימוש בשיטות סטטיסטיות שונות ביניהן logistic regression על מנת להתחשב במאפייני החולה כולל גילו, מינו וגורמי הסיכון שלו; ברופא המטפל כולל התמחותו וגילו ובסוג בית החולים בו טופל החולה.

תוצאות:

מאפייני החולים:

נמצאו כ- 10,000 חולים שאושפזו בגין אי ספיקת לב והתאימו לקריטריונים של המחקר.

כ- 8,500 מתוכם (85%) שרדו את האשפוז ומתוכם כ- 5,000 (60%) היו בני 79 ומטה.

מתוכם לכ- 2,500 היה תיעוד של תפקוד חדר שמאל וכ- 1,500 מהם היו עם Ejection Fraction של 40% ומטה – אלו נכללו במחקר.

מתוך ה- 1,500 עם Ejection Fraction של 40% ומטה כ- 55% (800 חולים) הוגדרו כקבוצת סיכון נמוך; כ- 35% (500 חולים) הוגדרו כקבוצת סיכון בינוני וכ- 10% (150חולים) הוגדרו כקבוצת סיכון גבוה.

מימצאים לפי מאפייני קבוצת המחקר:

מאפייני החולים: נבדק גיל החולים (יותר מבוגרים בקרב קבוצת הסיכון הגבוה); מין החולים;מדדים בקבלתם כגון לחץ דם סיסטולי, מספר נשימות, ערכי קריאטינין (כ- 2.2 בממוצע והגבוהים ביותר בקרב קבוצת הסיכון הגבוה), ערכי Hb.

קו-מורבידיות: אלו כללו מחלת ריאה חסימתית, התקף לב בעבר, דמנציה, מחלה צרברו-ווסקולרית, סוכרת, מחלת כלי דם פריפרית, סרטן ומחלת כיב פפטי.
בקרב קבוצת הסיכון הגבוה הייתה השכיחות הגבוהה ביותר של קו-מורבידיות שונות שנבדקו.

סוג בית החולים: לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין 3 קבוצות הסיכון השונות ובין סוג בית החולים (אוניברסיטאי, קהילתי גדול או קטן)

הרופא המטפל: לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין 3 קבוצות הסיכון השונות ובין אפיון הרופא המטפל (בין אם פנימאי או קרדיולוג או רופא משפחה)

ובכן, מה היה שיעור השימוש בתרופות ואיזה קשר נמצא בינו לבין התמותה בהתאם למידת הסיכון לתמותה ?

נמצא שיעור נמוך יותר של מתן חסמי ACE, ARBs וחסמי בטא,  באופן פרדוקסלי, דווקא באותם חולים שהיו עם הניקוד הגבוה ביותר של סיכון לתמותה.

העדר הקורולציה בין מידת הסיכון לתמותה ובין שיעור מתן הטיפול התרופתי נמצאה גם בקרב חולים עם קו-מורבידיות שהעלו את הסיכון לתמותה וגם בקרב חולים מעל גיל 79 ושהוצאו מכלל חשבון במסגרת המחקר.

מבדקי רגישות:

נבדקו שיעורי מתן חסמי ACE, ARBs וחסמי בטא גם בקרב חולים שאינם היפוטנסיביים, ברדיקרדיים, ללא עליה בערכי קריאטינין או מחלת ריאות חסימתית.

גם בקרוב חולים אלו נמצא שיעור יחסי נמוך יותר של מתן חסמי ACE, ARBs וחסמי בטא. יש לציין, שחולים שגילו חוסר סבילות לטיפול תרופתי זה וכן חולים שנפטרו שמהלך אשפוזם הוצאו מן המחקר.

ניתוח משתנים שונים:

נמצא כי גיל לא השפיע על שיעור מתן חסמי ACE או ARBs , כך גם לא נמצא השפעה למין המטופל. גם לסוג בית החולים בו אושפזו החולים לא הייתה השפעה על מתן חסמי ACE או ARBs אך נמצא כי חולים ששהו בבית חולים קהילתי גדול או קטן (לעומת אלו ששהו בבית חולים אוניברסיטאי) נטו פחות לקבל חסמי בטא. (כלומר בתי החולים האוניברסיטאים היו “טובים” יותר…). גם לגיל וסוג התמחות של הרופא המטפל לא הייתה כל השפעה על הטיפול התרופתי שניתן.

דיון:

על אף יעילותן הידועה והמוכחת של תרופות מסוג חסמי ACE, ARBs וחסמי בטא חל פחות שימוש בהן בקרב חולי אי ספיקת לב שנמצאו בקבוצת סיכון גבוה יותר לתמותה.

בכל תת הקבוצות הקליניות שנבדקו נמצא יחס הפוך בין הסיכון לתמותה ובין שיעור מתן תרופות אלו. אפילו לאחר הוצאה מבסיס הנתונים את אותם חולים עם התוויות-נגד לתרופות אלו, ושל חולים עם קו-מורבידיות, אשריכלו אולי להטות את הגדרת מידת הסיכון לתמותה של אותם החולים עדיין נמצא אותו יחס הפוך , ופרדוקסלי, יש לציין: ככל שהסיכון של החולה גבוה יותר, הסיכוי שיקבל את הטיפול התרופתי המיטבי נמוך יותר !

המימצא העגום הזה נמצא לגבי חוסמי ACE ו-ARBs  גם בחולים ללא עלייה בקריאטינין, וגם בתרופות מסוג חסמי בטא בקרב חולים ללא מחלת ריאות חסימתית.

כאמור, המימצאים הללו הם בניגוד למסקנות המחקרים אשר הוכיחו את יעילות הטיפול בתרופות הנ”ל דווקא בחולים הנמצאים ברמת סיכון גבוהה לתמותה.

יעילות אבסולוטית של מתן חסמי ACE הוכחה בחולי אי ספיקת לב הנמצאים בקבוצת הסיכון הגבוה בשל גורמים מלווים כגון היפונתרמיה, Ejection Fraction נמוך של חדר שמאל וירידה ביכולת התפקודית. כמו כן חסמי ACE הוכיחו יעילות במתן לחולים בגיל מבוגר ואפילו בחולים עם התוויות-נגד לטיפול.

מחקר ה- MERIT-HF (Metoprolol Controlled Release/Extended Release Randomized Intervention Trial in Chronic Heart Faliure) מצא ירידה משמעותית באירועי מוות פתאומי, מוות עקב החמרה באי ספיקת הלב ומוות מסיבות אחרות בקרב חולים עם אי ספיקת לב מבוגרים – לאחר טיפול במטופרולול.

מחקר ה- CIBIS II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II) מצא יעילות בטיפול בביסופרולול (תרופה מקבוצת חסמי הביטא) בקרב חולי אי ספיקת הלב לב הנמצאים בקבוצת סיכון גבוהה מבחינת גיל, רמה תפקודית, Ejection Fraction, קצב לב ולחץ דם סיסטולי.

במחקר COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival) קיומו של לחץ דם סיסטולי גבוה לפני התחלת הטיפול העלה את רמת הסיכון לתמותה אך גם את יעילות הטיפול בקרבדילול.

לאור מחקרים אלו ברור כי אין למנוע מחולי אי ספיקת לב הנמצאים בקבוצת סיכון גבוה לתמותה טיפולים תרופתיים מאריכי תוחלת חיים אלה.

מתוך כלל חולי אי ספיקת לב (עם Ejection Fraction של 40% ומטה) שנכללו במחקר רק 11% מהחולים שהיו בקבוצת סיכון נמוכה לא קבלו טיפול בחסמי ACE לעומת 33% מהחולים בקבוצת הסיכון הגבוה. באשר לטיפול בחסמי בטא, 72% מהחולים בקבוצת הסיכון הגבוה לא זכו לטיפול תרופתי זה. חוסר ההתאמה בין מידת הסיכון לתמותה ובין הטיפול התרופתי נמשכה גם שנה לאחר השיחרור מבית החולים.

סיכום:

על אף יעילותן הידועה והמוכחת של תרופות מסוג חסמי ACE, ARBs וחסמי בטא נמצא פחות שימוש בהן בקרב חולי אי ספיקת לב שנמצאו בקבוצת סיכון גבוה לתמותה.

זאת למרות שדווקא חולים שנמצאים בקבוצת סיכון גבוה לתמותה הם אלו שיפיקו הכי הרבה תועלת משימוש בתרופות שהוכחו כמאריכות תוחלת חיים.

הסיבות להיפוך יחס זה בין  הסיכון לתמותה ובין שיעור מתן התרופות אינן ברורות.

יש להמשיך ולחקור את הנושא על מנת לבדוק את ההשלכות של היפוך יחס שכזה על מנת לשנות מגמה בלתי רצויה זו.

הערת המערכת: ראוי לציין שבסקר אי ספיקת הלב בישראל שהוצג לפני כשנתיים נמצא שיעור שימוש סביר בחסמי ACE , אך לעומת זאת שיעורים נמוכים יחסית בחסמי בטא, ובעיקר, בניגוד למימצאים של מחקר זה שבו לא הייתה השפעה למין ולגיל, דווקא בנשים מבוגרות…

למאמר

Risk-Treatment Mismatch in the Pharmacotherapy of Heart Failure