אנו שמחים להביא כאן ראיון בשיטת המולטי מדיה עם פרופ’ רן אורן, סגן מנהל מכון הגסטרו במרכז רפואי סורקסקי ת”א.

לשמיעת הראיון, מלווה בשקפים (אם קיימת בעיה, לחצו כאן לקובץ טכני)

למצגת מורחבת

מחלת הכבד השומני שאינו נובע משימוש באלכוהול, מחלה ישנה חדשה

שירה זלבר-שגיא, דיאטנית קלינית, פרופ’ רן אורן- מנהל יחידת הכבד

המכון למחלות דרכי העיכול והכבד, המרכז הרפואי ת”א ע”ש סוראסקי

מבוא

מחלת הכבד השומני איננה מחלה חדשה שכן היא ידועה מזה כ- 4 עשורים לפחות. אולם, מחלה זו זוכה להתייחסות מחודשת בשנים האחרונות כאשר מידי חודש מתפרסמים מאמרים בנושא במיטב העיתונים בגסטרואנטרולוגיה וברפואה פנימית. ההכרה בשכיחותה העצומה של המחלה, המהווה למעשה מחלת הכבד השכיחה ביותר בעולם המערבי, ובפרוגנוזה המפתיעה שלה, שאינה בניגנית כפי שהיה מקובל לחשוב, חשפה את הצורך להיטיב להכיר את גורמי הסיכון למחלה, מאפיניה והגדרת אמצעי האבחנה והטיפול במחלה.

כבד שומני (Fatty liver) הינו מצב בו כמות השומן המצטברת בתאי הכבד עולה על 5 אחוז ממשקל הכבד. הצטברות השומן בתאי הכבד נובעת מכך, שייצור או העברה מוגברים של חומצות שומן לכבד עולה על קצב הוצאתן מהכבד, עקב חמצון לא מספק של השומן וירידה בהפרשתו מן הכבד . טריגליצרידים הינם סוג השומן העיקרי המצטבר בתאי הכבד, אולם לעיתים קרובות יש עליה גם בתכולת הכולסטרול, פוספוליפידים וחומצות שומן חופשיות .

הצטברות השומן (Steatosis) כשלעצמה אינה גורמת נזק משמעותי לכבד, אך בנוכחות דלקת ובהמשך פיברוזיס עלולה להתפתח מחלת כבד כרונית על סיבוכיה.

המנגנונים המוצעים לכך רבים וכוללים: עומס חמצוני, ייצור רדיקלים חופשיים וחמצון שומנים, הפרשת ציטוקינים בלתי תקינה ותפקוד לקוי של המיטוכונדריה הכרוך בחמצון חומצות שומן ו/או הומאוסטזיס אנרגיה . תוצרי חמצון של שומנים מעורבים בגירוי לייצור קולגן ובהמשך פיברוזיס וצירוזיס .

(Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)

המונח NAFLD כולל בתוכו את מגוון הפתולוגיות של כבד שומני, מכבד שומני טהור,דרך כבד שומני עם דלקת ובהמשך צלקת ועד שחמת הכבד, התפתחות של סרטן הכבד, צורך בהשתלת כבד ותמותה.

ניתן לחלק NAFLD לשני סוגים: ראשוני קשור במצבים המהווים חלק מסינדרום התנגודת לאינסולין: סוכרת מסוג 2, השמנה, היפרליפידמיה ושניוני נגרם מתרופות מסוימות (כגון- טמוקסיפן וקורטיקוסטרואידים) מתהליכים כירורגיים במערכת העיכול.

ומגוון של הפרעות אחרות: TPN עם גלוקוז,diverticulosis , רעלים סביבתיים ,

Short bowel syndrome Wilsons disease , מחלות מעי דלקתיות. גם בהפטיטיס C עלולים להיות שינויים היסטולוגיים הדומים לאלה הנראים ב- NAFLD.

סקירה זו תתמקד ב- NAFLD ראשוני.

NASH) Nonalcoholic Steatohepatitis )

ב- 1980 כינו Ludwig ועמיתיו בשם NASH סינדרום שנצפה בנשים שמנות, חולות סוכרת, שהכחישו צריכת אלכוהול, אך היסטולוגית הכבד התאימה למחלת כבד על רקע אלכוהולי.

NASH הוכרה ב- 20 שנה האחרונות כמחלת כבד כרונית חשובה ושכיחה, והיא נחשבת כדרגה החמורה ביותר של NAFLD. הפתוגנזה של NASH אינה ברורה די צרכה.
החשיבות הקלינית של NASH נובעת הן מהכרה הולכת וגוברת בשכיחות הגבוהה של המחלה במיוחד לאור הנטיה הגוברת להשמנה באוכלוסית העולם המערבי, הן מסכנת התפתחות מחלת כבד כרונית על סבוכיה, והן מהיותה הבטוי הכבדי של סנדרום X על שלל מרכיביו.

המצאות NAFLD ו NASH

המצאות NAFLD בעולם המערבי מוערכת ב 20 % והמצאות NASH ב 2-3%. יש להסתייג ולומר כי שיטות האבחון השונות ( הפרעה בתפקודי כבד, סונר הכבד-US או ביופסית הכבד) מחד, והעדר בטוי קליני באחוז גבוה מהחולים מאידך פוגעים באפשרות לדייק בהערכת ההמצאות של NAFLD ושל NASH.

השכיחות עולה באוכלוסית השמנים (57-74%), סכרת מסוג 2 (28-55%) ובסובלים מהיפרליפידמיה (20-92%). NAFLD הינה הסיבה השכיחה ביותר להפרעה באנזימי כבד באוכלוסית ארה”ב לאחר שנשללו יתר מחלות הכבד הידועות, ומכאן שהיא מהווה את מחלת הכבד השכיחה ביותר כיום.

NAFLD פוגעת בכל גיל, גזע או מין. רוב המקרים מתגלים בעשור החמישי והשישי לחיים.

פתוגנזה

מנגנון הופעת NAFLD אינו ברור דיו, והשאלה המרכזית שאינה פתורה היא, מדוע בחלק מהמקרים מדובר רק בסטאטוזיס, ואילו חלק אחר יפתח NASH. התנאי העיקרי להתפתחות NAFLD הינו הסטאטוזיס הנובעת מהצטברות שומנים ובעיקר טריגליצרידים בתאי הכבד ( הפטוציטים). הצטברות זו הינה תוצאה של מספר מנגנונים, ביניהם עמידות לאינסולין, ירידת השימוש בשומנים כתוצאה מירידה בבטא-אוקסידציה במיטוכונדריה וירידה ביצור VLDL ) )very low density lipoprotein האחראי לפינוי חומצות השומן מהכבד.

העמידות לאינסולין גורמת להיפראינסולינמיה, וכתוצאה מכך עליה בגליקוליזיס, עליה בשחרור חומצות שומן חופשיות ובאגירתם בכבד כטריגליצרידים עקב ירידה ביצירת אפו-ליפופרוטאין B 100, החיוני לייצור VLDL .

הצטברות חומצות השומן בכבד הינה כאמור השלב הראשון (first hit) במנגנון ה NASH כאשר בשלב שני (second hit) עובר השומן חימצון עקב עקה חמצונית (oxidative stress ).

שלב זה אף הוא נגרם כתוצאה ממספר גורמים, ביניהם פראוקסידצית שומנים, טוקסינים בקטריאליים, יצירת יתר של TNF-alpha , שנויים במאגרי ה ADP ובפעילות האנזימתית של P450-cyp2E1/cyp 4A ושפעול ה FAS ליגנד.

מלונילדאלדהיד, התוצר הסופי של הפראוקסידציה, משפעל את התאים האחראים לפיברוזיס בכבד, stellate cells ובכך מגרה יצירת קולגן ופיברוגנזיס. מלונילדאלדהיד תורם לתהליך הדלקתי גם ע”י שפעול הפקטור הגרעיני NFKB האחראי לרגולציה ולבטוי של ציטוקינים פרו-אינפלמטוריים כ TNF-alpha  ו -IL-8 .

בנוסף, חומצות השומן המצטברות בכבד הינן ציטוטוקסיות בפני עצמן ואף הן מעלות פעילות P450 cyp2E1/cyp 4A .

מנגנון נוסף לנזק לתאי הכבד נובע מיחסי גומלין בין חמצון אומגה מיקרוסומאלי, חמצון בטא פראוקסיסמאלי, חמצון בטא מיטוכונדריאלי המווסתים ע”י פעילות הליגנד PPAR-alpha ?(peroxisome-proliferated-activated receptor alpha).

עדין קיימים חילוקי דעות בספרות לגבי תפקיד הברזל בפתוגנזה של המחלה.

מאפיינים קליניים וביוכימיים של NAFLD

קליניקה

רוב החולים אסיפטומטיים (45-100%), אך אחוז מסוים , ובמיוחד ילדים, יתלוננו על כאב ברבע הימני העליון, אי נוחות בטנית, עייפות וחולשה.

NAFLD תתגלה בדרך-כלל במקרה, בבדיקת תפקודי כבד לא תקינה או בהגדלה של הכבד (Hepatomegaly). חשוב לציין כי חולי NAFLD רבים אינם שמנים, סכרתיים או היפרליפידמיים ותפקודי הכבד שלהם תקינים.

מעבדה

האנומליות הנפוצה ביותר בתפקודי כבד היא עליה של פי 2-5 ברמות alanine aminotransferase ALT)) ו- aspartate aminotransferase (AST) ולעיתים רחוקות עליה עד פי 10-15 מהנורמה. כאשר היחס גדול מאחד הדבר מרמז על NAFLD מתקדם. alkaline phosphatase ו- gammaglutamyltransferase (GGT) עשויים לעלות פי 2-3 בפחות מ- 50% מן המקרים. רמות בילירובין ואלבומין בנסיוב הן אנומליות לעיתים רחוקות.

הדמיה

בסונר הבטן, ultrasound) )-,US הסננה שומנית מתבטאת בעלית אקוגניות הכבד ביחס לכליה. רגישות ה US לכבד שומני הינה 89%, והספציפיות 93% לסטאטוזיס. ב- CT בטן לעומת זאת התמונה הפוכה- היפו-אקוגניות כבטוי להסננה שומנית. MRI לעומת זאת מסוגל להעריך את כמות השומן בכבד.

ביופסית הכבד

התמונה ההסטולוגית זהה לתמונת נזק לכבד כתוצאה משימוש באלכוהול, וכוללת סטאטוזיס, תסנין דלקתי מעורב, נמק תאי כבד, הצטברות גליקוגן בגרעין, גופיפי היאלין ע”ש מלורי ופיברוזיס.

אבחנה

האבחנה מבוססת על מספר קריטריונים:

• 
  שלילת שימוש באלכוהול (פחות מ 20 גרם ליום לאשה ופחות מ 30 גרם ליום לגבר).