גוף האדם חשוף למגוון רחב של אנטיגנים ביניהם פתוגנים וכאלה שאינם פתוגנים, כגון האנטיגנים של המזון. מספר מנגנונים מאפשרים לגוף להתגונן נגד הפתוגנים. אחת השאלות שהעסיקה את החוקרים היתה, כיצד מבחין הגוף בין הפתוגנים לבין אנטיגנים שאינם מזיקים. התשובה התבררה בשנים האחרונות, כאשר נודע כי לגוף קולטנים receptors -ספציפים שמזהים אנטיגנים  פתוגניים  של חיידקים או  של וירוסים.  לקולטנים אלה ניתן השם Toll like receptors .

כיום כאשר חולה מגיע בחשד לכשל  אימוני, הברור כולל בדיקת רמת האימונוגלובולינים בדם, ברור מערכת המשלים, ספירת הסוגים השונים של תאי T ותפקודם וכן בדיקת תפקוד  הלויקוציטים. לבדיקות אלה מתווסף כעת ברור של מנגנון חדש, והוא תפקוד ה Toll like receptors .

תאור חולה

תינוק בן תשעה חודשים סבל מדלקת בקשרי הלימפה הצוואריות. הוא קיבל טיפול בתרופות אנטיביוטיות דרך הפה אך ללא הועיל.  התינוק נותח פעמיים לניקוז המוגלה. לבסוף ניתן טיפול תוך-ורידי שכלל cefalozine    ו  clindamycine שעזר  לתינוק להבריא. ברור אימוני מקיף שנעשה בגיל שנה היה תקין.

בתולדות המשפחה התברר שאחיו נפטר בגיל חמש כתוצאה מדלקת קרום המוח מנינגוקוקלי. שני אחים וההורים היו בריאים.

התינוק חלה בשנית בגיל 18 חודש. בבדיקה נמצאה תרבית דם חיובית לפנוימוקוקוס והתינוק טופל בהצלחה בamoxycillin בבית. בגיל 21 חודש חלה התינוק בפעם נוספת והפעם  בדלקת זיהומית של מפרק הירך. גם הפעם בודד פנוימוקוקוס בתרבית דם. הוא טופל בפניצילין והזיהום נסוג מהר.

לאור הזיהומים החוזרים  שהגורם בכולם היה הפנוימוקוקוס הוחל בטיפול מונע בפניצילין מדי יום דרך הפה, וכן חוסן התינוק בתרכיב החדש נגד פנוימוקוקוס. על תרכיב זה  הרחבנו את הדיבור במגזינים קודמים.מאז החולה חפשי מזיהומים פנוימוקוקליים. כתוצאה מהחיסון הופיעו בדמו נוגדנים נגד שבעת הזנים של פנוימוקוקוס הנכללים בחומר החיסון, לכאורה עדות שמערכת החיסונית ההומורלית של החולה  תקינה.   בברור אימונולוגי  רגיל חוזר לא נמצאה סטייה.

החוקרים חשדו  שמדובר בחסר אימוני שטרם תואר. השערתם היתה כי המקרופגים של החולה אינם מזהים את הפתוגן.לדעתם המידע למערכת האימונית לגבי מבנה האנטיגן הפתוגני אינו עובר ולכן, המערכת האימונית אינה מסוגלת להתגונן נגד הפתוגן.

במגמה לאשש את השערתם, הדגירו החוקרים  מקרופגים של החולה ושל קרוביו. למקרופגים אלה הוסיפו חיידקים שלמים וכן אנטיגנים שונים שבודדו מחיידקים. תהליך רגיל יגרה את המקרופגים הבריאים ליצור  איטרלוקין 6 (6 IL) וכן 8 IL ,  12 IL   ו  TNFalpha. התברר כי במקרה של החולה שלנו ציטוקינים אלה אמנם הופרשו על ידי המקרופגים, אך בכמויות  קטנות. אישוש לרושם  כי קיים  פגם בתגובה האימונית.

למרות גילויים אלה, הלקוי המדויק טרם הוברר. ידועים כ10 סוגים שונים של קולטנים מסוג TOLL. לא נמצאה עדות כי הקולטנים חסרים בחולה שלנו. בתאים בריאים,  הצמדת הליגנד לקולטן, תפעיל מנגנונים תוך-תאיים אשר יובילו ליצירת mRNA של ציטוקינים שונים.

השלב האחרון הוא תירגום של ה  mRNA לציטוקינים הספציפים והפרשתם אל מחוץ לתא. החוקרים חושדים כי הלקוי בחולה שלנו הוא בשלב התירגום של mRNA לחלבונים הספציפים של הציטוקינים.

מאמר מערכת המתייחס למאמר זה סוקר את הידוע לנו בנושא ה Toll like receptors. המערכת האימונית שנחקרה  כיום, היא בעיקר המערכת האימונית הנרכשת. כלומר מנגנון בו הגוף לומד להכיר את הפתוגן התוקף ומייצר נוגדנים בהתאם. מנגנון זה איטי ודורש שבוע עד עשרה ימים עד לתגובה היעילה. שבוע ימים  זה זמן רב כאשר מדובר בחיידק אלים. מנגנון ה Toll like receptors   שייך למערכת החיסון הטבעי –innate immunity –  מערכת המגיבה מידית ובשונה מהמערכת הנרכשת, הוא מזהה אנטיגנים  משותפים למספר פתוגנים ולא חלבון ספציפי. אנטיגנים אלה נקראים PAMPs ראשי תבות של pathogen associated molecular patterns, וכפי שאמרנו לאנטיגנים אלה מבנה המשותף למספר פתוגנים והמערכת החיסונית יכולה להתגונן בפניהם ללא צורך בנוגדנים ספציפיים. 

לגוף האדם עשרה Toll like receptors. כאשר כל  אחד מהם מכיר מספר אנטיגנים הנמצאים בחיידקים וגם בנגיפים, ביניהם אנטיגנים המוכרים לנו היטיב דוגמת הליפופוליסכרידים הנמצאים על גבי COLI  E  או virions של הציטומגלווירוס.

בסיכום, נמצא מנגנון חיסון שטרם היכרנו,מנגנון שיש להתחשב בו בבואנו לעבד מקרים לא ברורים של חסר אימוני. כמו שאמר Shakespeare:

“There are more things in Heaven and Earth, Horatio,

Than are dreamt off in your Philosophy”.

יש יותר תופעות בשמים ובארץ

מאשר אנחנו הצלחנו לגלות

Hamlet. Act I. Scene V.

המאמרים הופיעו בחוברת Journal of Pediatrics לחודש אפריל 2004.

Primary immunodeficiency to pneumococcal infection due to a defect in toll like receptor signalling.

Currie AJ, Davidson DJ, Reid GSD et al.

Pediatrics 2004;144: 512-8.

Innate immunity and toll like receptors: clinical implications of basic science research.

Abreu MT, Arditi M

Pediatrics 2004;144:421-9.